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Cl ciência Quando ot mo nao vai bem 50 j aneiro De 2012 _ I munoDeflClênCIas prlmárlas Cópia extra de gene prejudica o amadure das celulas de defesa síndrome de Down texto ar 8 to view nut*ge Ricardo Zorzetto e Francisco Bicudo FotoS leo ramos e eDuarDo cesar i lustração mariana coan omeça-se a conhecer melhor a razão por que as pessoas com síndrome de Down, que atinge uma em cada 700 crianças, são mais suscetíveis os linfócitos T, responsáveis por orquestrar o combate a infecções e a eliminação de células doentes – aprende a distinguir o que integra o próprio corpo e deve ser preservado daquilo que em de um organismo estranho e deve ser exterminado. Quando o timo funciona bem, os linfócitos que passam por esse treinamento e se mostram capazes de reconhecer e atacar as células do próprio organismo são destruídos ali mesmo – a morte é o destino de 95% a 97% dos linfócitos T.
Só saem do timo para a circulação sanguínea e a linfática os 3% a 5% restantes dos linfócltos, que demonstram ter a habilidade de identificar e atacar apenas os agentes infecciosos, os compostos estranhos ao corpo ou as células defeituosas. Na síndrome de Dawn, porém, esse rigoroso sistema de preparo e seleção celular encontra-se desbalanceado. O desajuste no amadurecimento dos linfócitos só começou a ficar evidente nos últimos anos, quando o grupo de Magda usou técnicas de biologia molecular para estudar o timo de 60 crianças (14com síndrome de Down e 46 sem) com idade entre 4 meses e 12 anos. Todas elas haviam passado por uma cirurgia para corrigir defeitos cardíacos graves que exigiu a retirada do Imunologla peDlatrla p ESQUiSa F-apsp 191 51 treinamento de guerra linfócitos (em preto) defeituosos ou capazes de atacar o próprio corpo timo.
Ao comparar o funcionamento do timo, os pesquisadores constataram que, em média, esse órgão era menos ativo as crianças com síndrome de Down do que naquelas sem o problema (ver infográfico acima). geneticista Carlos Alberto Moreira Filho e a psquiatra e especialista em bioinformática Helena Brentani avaliaram o nível de ativação de quase 22 mil genes nas células do timo e verificaram que cerca de 400 desses genes, muitos deles responsáveis pela multiplicação celular e pelo amadurecimento das células de defesa, se encontravam menos ativos nas crianças com Down. Um em especial chamou a atenção. Éo gene autoimmune regulator (AIRE).
Esse gene codifica a produção de uma proteína essencial para a seleção apropriada dos infócitos T. Sem essa proteína, os linfócitos nocivos ao próprio organismo nao são exterminados no timo, como deveriam, e se espalham pelo corpo. A patologista Maria Irma Seixas Duarte e a biomédica Flavia Afonso Lima observaram que havia duas vezes mais células com o gene AIRE ativo no timo das crianças sem Down do que no daquelas com a síndrome. Em média, 155 células por milímetro quadrado expressavam o AIRE no timo das crianças do rimeiro grupo e apenas 70 no daq ndo. “O baixo nível de e células doentes gene AIRE permite compreender por que as doenças autoimunes são mais frequentes em quem tem síndrome de Dawn”, conta Magda.
O padrão de acionamento dos genes nas células do timo ajuda também a explicar os sinais clínicos observados em crianças com Dawn, a anomalia cromossômica mais comum em seres humanos, causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21 no núcleo das células. Desde muito cedo na vida, boa parte das pessoas com Down apresenta problemas autoimunes desencadeados pelo ataque das células de defesa a órgãos específicos. O risco de desenvolver hipotireoidismo, diabetes tipo 1 ou doença celíaca é respectivamente 4 vezes, 6 vezes e de 10 a 40 vezes maior entre as crianças com síndrome de Down do que o restante da população. Há quase três décadas também se sabe que o timo dessas crianças é menor do que o daquelas sem a anomalia cromossômica. Ante os resultados de agora, Magda e sua equipe propóem uma reinterpretação da origem dos problemas autoimunes frequentes na síndrome de Down. As enfermidades autoimunes que essas crianças apresentam são decorrentes de uma imunodeficiência primária, e não secundária como se classifica atualmente”, afirma. O que essa reavaliação significa? Em primeiro lugar, que a causa das doenças autoimunes nas pessoas com Down é di- esses problemas autoimunes decorriam da degeneração o timo causada pelo envelhecimento precoce. Em segundo lugar, que essas crianças podem não estar recebendo medicação adequada. A fim de aprimorar o tratamento dessas crianças, a equipe de Magda e a do pediatra Zan Mustacchi iniciaram em dezembro no Hospital Infantil Darcy Vargas, em São Paulo, a triagem daquelas que têm sindrome de Down e apresentam infecções recorrentes mesmo depois de vaclnadas contra doenças virais e bacterianas.
Eles pretendem verificar se essa suscetibilidade maior a infecções – elas o p RojEto autoimunidade na criança: investigação das bases moleculares e celulares da autoimunidade e início precoce – no 2008/58238-4 modalidadE projeto temático cooRdEnadoRa magda Carneiro-sampaio – fmusp invEstir-nEnto r$ 1. 470. 770,68 (fapesp) Fonte magDa carneiro-sampaio / usp precursoras dos linfócitos, células-tronco vindas do fígado e da medula dos ossos penetram no timo e começam a se multiplicar cardiopatia congênita”, diz Zan. nos atrás o grupo do Instituto da Criança decidiu investigar a atividade do timo na síndrome de Down porque o padrão de problemas imunológicos apresentados por essas crianças lembrava o de outra enfermidade rara associada ? disfunção desse órgão: a poliendocrinopatia autoimune ipo 1 (APECED).
Comum em italianos da Sardenha, finlandeses e judeus iranianos, essa poliendocrinopatia, também se caracteriza pela atividade anormal do timo. Em ambas, linfócitos que deveriam ser destruídos escapam à seleção e atacam o próprio corpo por causa da atividade anormal do gene AIRE, que se encontra no cromossomo 21 . Na APECED alterações na estrutura desse gene, como a encontrada em 2007 pelo g upo de Magda em uma família de brasileiros descendentes de italianos, prejudicam a expressão do AIRE e a seleção dos linfócitos T. Na síndrome de Down trechos muito pequenos de material genético — os micro-RNAs, ncontrados em abundância no cromossomo 21 – podem interferir na atividade do AIRE e de outros genes. Pretendemos investigar o papel desses micro-RNAs na próxima etapa do trabalho”, conta Magda Ela e os pesquisadores da IJSP lane’am ainda usar testes que permitam crianças apresente alguma forma de imunodeficiência grave (parte dos casos com alteração no timo), quase sempre fatal sem o tratamento correto. Urna das imunodeficiências que os pesquisadores esperam detectar cedo é a síndrome de DiGeorge, que afeta uma em cada 4 mil crianças. Consequência da perda de um pedaço do cromossomo 22, ssa síndrome causa defeitos no coração e na face e impede o desenvolvimento normal do timo. De 1% a 2% das crianças órgão. Mas o teste genético ainda é caro para ser adotado pelo sistema público de países como o Brasil – seriam necessários a cada ano US$ 2,4 milhões para aplicar o teste às 600 mil crianças que nascem no estado de São Paulo.
Por esse motivo, o grupo da USP pensa em aproveitar a ultrassonografia do feto, feita durante a gestação, para avaliar o tamanho do timo. “Esse seria apenas um item a mais a ser verificado durante a avaliação de anomalias fetais por ultrassom”, diz Luiz Antonio Nunes de Oliveira, chefe do Serviço de Radiologia do ICr. omo o timo é proporcionalmente grande no feto, é possível identificá-lo por meio desse exame de imagem. “Os casos em que o timo for menor que o normal ou não estiver visível seriam considerados suspeitos e os médicos poderiam solicitar um leuco rama logo após o nascimento”, explica preço do exame. Identificar mais cedo a atividade anormal do timo é importante para a sobrevivência do recém-nascido.
As crianças com imunodeficiências graves, por exemplo, não devem receber a vacina BCG, aplicada logo após o nascimento. Essa vacina antituberculose é produzida com acilos vivos, que podem causar uma infecção grave – e até pesquisadores buscam fatal – nesses bebês. “Quanto condições técnicas para antes se fizer o diagnóstico, avaliar o timo no pré-natal mais cedo se pode programar a imunização mais adequada para a criança”, afirma a pediatra Cristina Jacob, checom a síndrome podem até mesmo nascer fe da Unidade de Alergia e Imunologia sem o timo, o que impede a formação do do ICr. Nos casos de imunodeficiência sistema imunológico e só é corrigido por combinada grave, o diagnóstico precomeio do transplante do órgão.
A equipe ce permite o encaminhamento rápido o ICr quer identificar anda os casos de da criança para o transplante de células imunodeficiência combinada grave, que hematopoiéticas, a única opção terapêutica possível por ora. n atinge 1 em cada 40 mil bebês. Nos últimos anos alguns estados norteamericanos incluíram na triagem neoartigo científico natal – o teste do pezinho – um exame LIMA F. A. et al. Decreased AIRE expression and que mede o número de linfócitos recémglobal thymic hypofunction in Down Syndrome. -liberados pelo timo, que funcionam coThe Journal of Irnmunology. v. 187 p. 3. 42230. 15 set. 2011. mo indicador no sangue da atividade do p ESQUiSa FapEsp 191