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Síndrome de Abstinência no Recém-Nascido Neonatal Abstinence Syndrome Arthur Figueiredo Delgadol Joselina Magalhães Andrade Cardieri2 Lilian Maria Cristófani3 Renata Dejtiar Waksman4 Embora os estudos sobre teratologia e toxicologia fetais tenham se iniciado no principio deste século, a potencialidade dos agentes químicos em produzir efeitos tóxicos sobre o embrião ou feto em desenvolvimento só foi reconhecida após a tragédia ocorrida com o uso da Talidomida, no início da década de 60.

Além disso, o fato de que a exposição a agentes químicos durante a gestação poderia causar conseqüências imediatas e permanentes, após nascimento, só foi década de 70. Assim, grande aumento no de agentes químicos o recem-nascido. Inú or2B no Início da esenclamos um itos indesejáveis olvimento e sobre ontados como causadores de efeitos adversos ao rec m-nascido, detectáveis ao nascimento ou mais tardiamente e ao longo do desenvolvimento. Atualmente, vários agentes têm evidências suficientes para confirmar sua ação neurotoxica para o ser humano em desenvolvimento.

Destes, alguns são drogas de abuso como heroína, me- Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Disciplina de Pediatria Neonatal. * Esta revisão é parte dos trabalhos de Pós-Graduação em Pediatria dos autores. 1 Assistente da Unidade de Terapia Intensiva do l. Cr. 2 Assistente da Unidade de Pneumologia do I. Cr. 3 Aluna da Complementação Especializada do l. Cr. (Oncologia). 4 Assistente do do Serviço de Consultas de Urgência e Triagem do l. Cr. adona, álcool, cocaína e maconha. Quando se avaliam os dados disponíveis sobre a toxicidade dos agentes químicos ao ser humano em desenvolvimento, as evidências exigidas para se caracterizar sua ação tóxica são semelhantes quer seja tal agente uma droga de uso terapêutico, uma droga de abuso u um agente físico ou ambiental. Os dados disponíveis são mais numerosos em relação às drogas de uso terapêutico, para as quais testes rigorosos são realizados antes de sua comercialização.

Para as drogas de abuso, entretanto, não existem testes padronizados (a não ser que ela seja de uso terapêutico também) e as Informações podem ser escassas ou inexistentes até que os efeitos sejam detectados em humanos. por outro lado, o controle da exposição a substâncias de abuso também é difícil ou impossível. Assim, a contribuição de tais substâncias para o surgimento de manifestações neurotóxicas o ser humano em formação é significante e pode estar aumentando, sendo importante alertar a população geral sobre as consequências drásticas de seu uso.

Estatísticas americanas revelam que a prevalência do uso de drogas entre as mulheres em idade fértil é alta: aproximadamente 34 milhões de 56 milhões de mulheres nesta faixa etária usam álcool com frequência, mais de 18 milhões são fumantes e mais de 6 milhões usam maconha. Revelam também que as mulheres nao reduzem o uso de tais drogas até que a gravidez seja confirmada, o que pode ocorrer até 2 meses após a concepção, podendo o feto á estar, irreversivelmente, afetad024.

Baseados em inúmeros dados isolados na literatura, revisamos alguns efeitos tóxicos das principais drogas de abuso, co PAGF 93 dados isolados na literatura, revisamos alguns efeitos tóxicos das principais drogas de abuso, com ênfase para a síndrome de abstinência no recém-nascido. Cocaína Inúmeras variantes sociais e economicas podem coexistir em populações que utilizam drogas, prejudicando a análise dos efeitos tóxicos das mesmas.

Assim sendo, é freqüente a presença de desnutrição materna, uso indiscriminado de fumo e álcool, que acabam confundindo a valiação da ação de drogas como cocaína e anfetamina na gestação e no fet031. A grande maioria dos trabalhos3’4-15’26’27 tem relatado inumeros efeitos maléficos do abuso de cocaína para a gravidez, o feto e o recém-nascido, tais como: maior taxa de aborto espontâneo, retardo de crescimento intrauterino, alterações vasculares placentárias, trabalho de parto prematuro, microcefalia, síndrome de abstinência do recém-nascido, malformações do trato genitourinario e distúrbios do comportamento.

A porcentagem de sofrimento fetal (liquido amniótico ou recém-nascido impregnado de ecônio, bradicardia ou taquicardia fetal) é significativamente mais elevada em relação a gestações normais 1 5’31 . A cocaína age no sistema nervoso periférico inibindo a condução nervosa, prejudicando a reutilização da noradrenalina com conseqüente aumento dos seus níveis fisiológicos, provocando vasoconstrição (inclusive placentária), taquicardia e aumento da pressão arterial secundariamente3.

Em nível central a cocaína tem ação direta em receptores de dopamina, serotonina e noradrenalina, prejudicando também a reabsorção desses neurotransmissores 17. Muitas vezes a avaliação dos sinais e intomas da síndrome de abstinência do recém-nascido torna-se difícil. Desse modo, crianças e sintomas da síndrome de abstinência do recém-nascido torna- se difícil. Desse modo, crianças de grupos de alto risco (mães com história de uso da droga com teste urinario de triagem positivo ou não, recém-nascidos com teste de triagem positivo) devem ser comparadas com recém-nascidos de gestações normais.

Tal comparação deve ser feita por pessoal treinado, utilizando-se um “score”, sendo o de Finnegan12 0 mais utilizado. Em recente trabalho que estuda a evolução perinatal de fetos expostos ? oca(na elou hero- ínal 5 foi estabelecido como tendo “score” normal aqueles recém-nascidos com valores menores que 9, síndrome de abstinência leve entre 9 e 12 e maior que 12 nos quadros moderados e graves.

As crianças nascidas de mães com história anterior ou atual de utilização de cocaína tiveram significativa percentagem de síndrome de abstinência em relação àquelas nascidas de gestações sem qualquer história de abuso de drogas. A tabela I mostra os sinais mais comuns de abstinência em dois grupos de crianças estudadasl 5: • Grupo A – Teste de urina positivo para cocaína na mãe elou filho. ?? Grupo B Teste de urina negativo mas história de uso de droga durante a gravidez.

As cnanças que apresentaram “score” 12 receberam fenobarbital como terapêutica para a síndrome de abstinência. Nos recém-nascidos com abstinência secundária ao abuso materno de cocaína, o tempo de tratamento necessário foi menor em relação ao grupo que utilizou heroínal SI 7. Vários estudos sugerem haver um sinergismo na associação coca[na e heroína para provocar síndrome de abstinência no recém-nascidol 726. Este efeito não foi descrito para, situações como retardo de crescimento intra-uterino ou microcefalia crescimento intra-uterino ou microcefalia.

Os resultados da maioria dos trabalhos indicam que os recém-nascidos expostos à cocaína têm maiores efeitos adversos pennatais em sua evolução quando comparados a outros grupos econômica e socialmente semelhantes. Anfetaminas Nos EUA as anfetaminas foram muito utilizadas durante a década de 60 e início dos anos 70. Estudos mais recentes mostram a diminuição do seu uso, embora o acesso a essas drogas seja fácil, principalmente para as populações mais pobres2g-31. Trabalhos mostram que a maioria das mães que utiliza anfetaminas durante a ravidez continua a usá-las após o partol 1.

As anfetaminas e a cocaína têm semelhanças em sua ação farmacológca e, conseqüentemente, efeitos similares na placenta e no feto. Desse modo, no caso das mães que abusam de anfetaminas durante a gestação, podem ocorrer lesões placentárias (em nível vascular), retardo de crescimento intra-uterino, prematuridade, alterações comportamentos e motoras em seus recém-nascidos9-10’17. As anfetaminas estimulam a liberação de monoaminas (dopamina, serotonina e noradrenalina), impedindo sua degradação (bloqueio da monoamino-oxidase) e reabsorção.

Em adição, a anfetamina age no eixo hipófise-adrenal aumentando os nívels séncos de corticosterona. A síndrome de abstinência dos recém-nascidos de mães que utilizaram anfetaminas durante a gestação em muito se assemelha à que ocorre com a cocaína. Estudos utilizando o “score” de Finneganl 2 demonstraram alterações comportamentais e motoras neonatais caracterizadas por: insônia, anorexia, tremores e hipertonia. Seguindo uma fase de irritabilidade acentuada, a PAGF s 3 insônia, anorexia, tremores e hipertonia.

Seguindo uma fase de Irritabilidade acentuada, algumas crianças apresentaramse xtremamente sonolentas, letárgicas, com depressão neurológlca generalizada e necessitando de sonda gástrica para alimentaçã0631 >38. A associação com opiáceos (heroína) parece ter uma ação sinérgica em alguns efeitos da droga como se evidencia com a cocaína31. Efeitos persistentes com seqüelas neurológicas definitivas devido à utilização das anfetaminas durante a gestação (principalmente durante o último trimestre) continuam sendo pesquisadas em níveis experimental e clinic031-38. ?lcool Os primeiros estudos relatando malformações em recém-nascidos de mães alcoólatras atam do fim da década de 60. Nesta época, Lemaine & cais. 20 publicaram uma série com 127 recém-nascidos (RN) de mães alcoólatras cronicas, portadores de facies peculiar, retardo do crescimento em peso e altura, alta freqüência de malformações e de distúrbios psicomotores. No início da década passada, outros estudos5 vieram confirmar estes achados, que foram relacionados ao consumo de álcool na gestação e designados então com o termo “Síndrome do Alcoolismo Fetal (SAP)”.

A exposição pré-natal ao álcool pode levar a um amplo espectro de ¿lterações fetais, que dependem da concentração sanguínea e álcool, da idade gestacional do concepto, da paridade e da cronicidade do uso do álcool. Nesse sentido, embora todos os casos documentados de SAF tenham nascido de maes grandes consumidoras de álcool na gestação, nem todas as gestantes alcoólatras geram crianças portadoras de SAF2-35. Com base em estudos recentes, tanto clínicos como experimentais, o etanol apresenta propriedades teratogênicas bem- apresenta propriedades teratogênicas bem-estabelecldas2.

Estas podem se manifestar, de um extremo, por abortamento ou por profundas anomalias morfológicas e retardo mental severo. No ntanto, no outro extremo, a exposição pré-natal ao etanol pode resultar em disfunções cognitivas e comportamentais sutis, na ausência de qualquer malformação detéctável. Este último efeito estabelece o álcool como um teratógeno comportamenta12. Com relação à concentração sérica do etanol, foi demonstrado em dosagem do sangue do cordão, o mesmo nível observado no sangue maternol.

Observa-se também odor de álcool na respiração do RN e no líquido amniótico. Comprovou-se, além disso, que as malfor- mações fetais estavam relacionadas mais ao nível sérico materno do etanol do quee à quantidade ingerida20. A SAF é definida como um defeito fetal, que consiste em três grupos de alterações: crescimento deficiente, caracter[sticas dismórficas e manifestações do sistema nervoso central (SNC). O crescimento deficiente tem origem na vida intra-uterina e continua no período pósnatal, afetando peso e altura.

Isto decorreria de um insulto pré-natal à proliferação celular, com redução do número e do tamanho das células. Após o nascimento, a presença de sucção pobre, fadiga fácil e distração à sucçào poderiam explicar, em parte, o déficit de crescimento pós-natal. As características ismórficas incluem: fissura palpebral pequena, face achatada, filtro nasal achatado elou longo, lábio superior fino, queixo pequeno, além de outras malformações menos freqüentes de face e de membros.

Podem ocorrer, também, embora raramente, malformações renais e PAGF 7 93 freqüentes de face e de membros. Podem ocorrer, também, embora raramente, malformações renais e cardíacasl . As manifestações neurocomportamentais (SNC) são caracterizadas por: microcefalia, tremores, desenvolvmento lento, hiperatividade, problemas de aprendizado, déficit de atenção e problemas de memória. O abuso de álcool é considerado como a causa mais importante de retardo mental no mundo ocidenta15. O mecanismo de ação das alterações produzidas pelo álcool não é bem conhecido.

A hipótese considerada é uma diminuição da síntese proteica por inibição da replicação do RNA e dos sistemas de transcrição citoplasmática. Além disso, a vasoconstrição umbilical sob efeito direto do álcool poderia explicar alguns dos efeitos encontradosl. Pará que a SAF seja diagnosticada, é necessário o encontro de, pelo menos, algumas manifestações de cada categoria e de uma história de alta exposição “in útero” o álcool. Os RN que possuírem estas características serão considerados como prováveis SAF ou como portadores de “Efeitos Fetais do Álcool (EFA)”35.

Os casos mais leves possuem sintomatologia pobre, constituída de déficit de crescimento, de retardo mental leve e de discretas malformações que, muitas vezes, não permitem diagnóstico de certeza. O período crítico para a exposlção ao álcool parece Ser entre duas e oito semanas da concepção, para as alterações anatômicas, embora não haja um período definido para as ou- tras alterações. Quanto ao nível seguro de consumo de álcool a gestação, pode-se considerar que, mesmo nas primeiras semanas, o uso ocasional de álcool (menor que 15ml/dia) não acarreta danos ao feto.

Entretanto, existe clara correlação entre o uso abusivo do álcoo PAGF 8 3 acarreta danos ao feto. Entretanto, existe clara correlação entre o uso abusivo do álcool e os efeitos fetais20. Através de estudos controlados, considera-se que os efeitos fetais intensos ocorrem em casos de mães grandes consumidoras (5 ou mais doses em uma só ocasião ou 45 doses por mês; dose – 15ml de álcool). No caso de consumidoras moderadas (menos que 45 doses por ês e nunca mais que 5 doses em uma só ocasião), o risco de danos fatais é pequen033.

No mundo ocidental, a freqüência de SAF é de I a 2 casos/ 1000 nascidos vivos e a de EFA é de aproximadamente 3 a 5 casos/1000 nascidos vivos. No caso de se considerar a população de mães alcoólatras crônicas, o risco de SAF chega de 30 a 50%. Há poucos relatos na literatura sobre a “Síndrome da Abstinência Fetal ao Álcool”. Este quadro pode durar 24 horas, e se caracteriza por choro excessivo, irritabilidade e convulsões. O tratamento é realizado com fenobarbital, na dose de 3 a 5mg/kg 33. Maconha É a droga de uso ilegal mais reqüentemente utilizada pela população, sendo o. elta-g- tetrahidrocanabinol (delta-9-THC) seu principal componente ativo, reponsável por quase todos os efeitos característicos da droga. Vários termos são utilizados na literatura específica da droga: – Cánnabis – matéria crua obtida da planta Cannabis sativa – Marijuana ou maconha – mistura de folhas moídas, ramos, sementes e, às vezes, flores da planta. – Hashish – resina obtida após a mistura da planta com óleo solvente, obtendo- se um produto de maior potência. KCannabis contém mais de 400 componentes químicos, muito comuns a várias plantas, 1 deles são exclusivamente encontrados nela e denominados cannabinoides.

Dentre eles, o delta-9-tetrahi são exclusivamente encontrados nela e denominados cannabinoides. Dentre eles, o delta-9-tetrahidrocannabinoI é o mais potente e, conseqüentemente, o mais estudad02’3-8. O consumo desta droga faz-se através do hábito de fumar maconha, o que dificulta o estado da farmacologia e toxidade da droga, devido aos produtos produzidos com sua queima. A fumaça produzida pela queima da maconha é semelhante à do tabaco: ambos contêm centenas de ingredientes químicos com atividade biológica potencial ou onhecida, misturados em meio ao vapor.

O quanto de droga ativa é absowido pelo fumante depende da maneira pela qual o clgarro é fumado: inalações profundas garantem maior absorção. Enquanto a dose de delta-9-THC pode ser apuradamente calculada em laboratório, a droga “das ruas” tem um teor de delta-9-THC que varia de O a 18% (em média I a 2%). Estas considerações mostram as dificuldades dos autores em estudar a toxicidade e os efeitos da droga no feto em desenvolvimento; é fundamental para a compreensão da farmacologia e toxicidade de um componente o conhecimento do quanto de substância tiva é liberado nos tecidos.

Assim, os estudos em animais têm a vantagem de permitir o uso de quantidades específicas da droga, de modo a obter uma precisa correlação entre dose e efeito. A maioria dos estudos em animais avalia os efeitos do delta-9-THC, que é um componente ativo e quantificável da maconha. Mas, é importante salientar que ele representa um dos componentes da droga natural, e os efeitos causados por outros componentes também provaram ser importantes. Assim, uma alternativa seria expor os animais à fumaça da maconha embora, des: te modo, a quantidade de delta-9-THC liberada e absor