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Os benefícios do tratamento com cloridrato de metformina na indução de ovulação em mulheres portadoras da síndrome do ovário policístico 1 Premium gy lima81 08, 2012 18 pagos OS BENEFÍCIOS DO TRATAMENTO COM CLORIDRATO DE METFORMINA NA INDUÇAO DE OVULAÇAO EM MULHERES PORTADORAS DA SÍNDROME DO OVÁRIO POLICISTICO I THE BENEFITS OF TREATMENT WITH METFORMIN HYDROCHLORIDE IN INDUCTION OF OVULATION IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME Joice Monteiro Lima ar 18 to view nut*ge RESUMO Apesar de ser o fár dialmente como antidiabético oral para tratamento do diabetes mellitus tipo II, studos recentes relatam que o cloridrato de metformina pertencente ao grupo das biguanidas, tem sido efetivo para indução de ovulação por sua ação insulino sensibilizante (hipoglicemiante) nas mulheres anovulatórias portadoras da Síndrome do Ovário Policistico (SOP) um distúrbio endócrino feminino, muito comum na fase reprodutiva e na qual a resistência insulínica está relativamente alta. Estudos atuais relatam que o cloridrato de metformina possui vantagens em induzir a ovulação e obter uma gravidez saudável, em comparação a outros medicamentos indutores de ovulação.

Durante o tratamento da infertilidade é importante ressaltar que as pacientes com SOP apresentam maior incidência de complicações obstétricas durante a gestação e que deve sempre Despite being the most widely prescribed drug worldwide as oral antidiabetic agent for treatment of diabetes mellitus type II, in recent studies report that metformin hydrochloride belongs to the biguanide group, has been effective for induction of ovulation by acting insulin sensitizer (hypoglycemic) in anovulatory women suffering from Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) an endocrine disorder, very common in the reproductive phase, in which insulin esistance is relatively high.

Current studies report that metformin hydrochloride has advantages in inducing ovulation and achieve a healthy pregnancy, compared to other ovulation-inducing drugs. During infertility treatment is important to note that patients with PCOS have a higher incidence of obstetric complications during pregnancy and should always be accompanied by a doctor. Before pregnancy the treatment of PCOS is directed to preventive and maintenance of health and quality of life. Key words: hyperandrogenism, infertility, hyperinsulinemia, insulln, anovulation, insulin resistance 1- Artigo entregue ao Inst PAGF 18 o de Ensino, Pesquisa e obtenção do Titulo de Especialista em Farmacologia Clinica. E- mail: iepgurup@hotmail. om 2- Graduada em Farmácia pelo CEULP-ULBRA (Palmas-TO) e responsável técnico da DrogaNorte em Gurupi-TO E-mail: icinhamonteiro@hotmail. com I IN RODUÇÃO Os beneficios da modernidade trouxeram para a área da saúde, novas descobertas na área médica e farmacêutica, o acesso mais fácil, moderno e a melhor assistência ao paciente e uma vida mais saudável e longevidade. A saúde feminina está inclusa nesta conquista, e a manutenção exige uma série de cuidados e atitudes preventivas. A Síndrome do Ovário Policístico (SOP) é a causa mais comum de hiperandrogenismo na mulher adulta e, em sua forma clássica, é caracterizada por irregularidade menstrual, hirsutismo, obesidade, níveis plasmáticos elevados dos androgênios.

Nos últimos anos vem aumentando muito o interesse na SOP, porque essas mulheres podem apresentar infertilidade e importante morbidade, pnnclpalmente por estar associado com um maior risco de desenvolver doença cardiovascular e diabetes mellitus. A resistência insulínica e a hiperinsulinemia permanecem como os elementos mais importantes na etiopatogenia da SOP. A preocupação voltada nesta área fez com que varios trabalhos fossem realizados e que o medicamento Cloridrato de metformina pertencente ao grupo das biguanidas utilizada como antidiabético oral para pacientes com diabetes mellitus tipo II tem sido eficaz para o tratamento da infertilidade nas pacientes que desejam engravidar.

Várias literaturas e revisões tentam esclarecer a efetividade do cloridrato de metformina, como opção terapêutica para mulheres com SOP e infertilidade, tem-se observado que o cloridrato de metformina, qu 18 para mulheres com SOP e infertilidade, tem-se observado que cloridrato de metformina, que ainda está em fase de pesquisa e reconhecimento médico, tem efeito favorável na indução da ovulação em associação com o citrato de clomifeno em mulheres clomifeno-resistentes, não aumenta o risco de gestação múltipla, diminui complicações da gravidez, além de outras vantagens que o fármaco proporciona para uma gestação saudável.

Além disso, o fármaco é capaz de promover a melhora na sensibilidade insul[nica e no perfil lip[dico bem como na diminuição dos níveis séricos de insulina em jejum e dos níveis sericos de testosterona, o que faz piorar a fertilidade. O tratamento é de longa duração e parece ser capaz de melhorar o hisurtismo, assim, incluir a mudança do estilo de Vlda na prática de exercícios físicos e a redução do peso. O objetivo deste trabalho é promover informações atuais, ainda desconhecidas, para as pacientes portadoras da SOP sobre o tratamento da infertilidade, esse conhecimento é de fundamental importância, pois transmite as pacientes a segurança de uma gravidez saudável e futuras reações adversas geradas por outros medicamentos indutores de ovulação antes, durante e após a gravidez. 2 HIPERINSULINEMIA E RESISTENCIA PERIFERICAA INSULINA NA

SINDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO (SOP) A Síndrome do Ovário Policístico (SOP) é a anormalidade endócrina mais comum entre mulheres em idade reprodutivacom incidência de 6a 10% segundo Santana (2008, p. 202), e é considerada a causa mais comum de infertilidade por anovulação. Segundo Azziz et al. (2005, p. 4651) estima-se que, no mundo todo, 105 milhões de mulheres entre 15 e 49 anos de idade (sendo 4 milhões americanas) apresentem a SOR, a qual é milhões de mulheres entre 15 e 49 anos de idade (sendo 4 milhões americanas) apresentem a SOP, a qual é responsável por 72 a 82% das causas de hiperandrogenismo. ara SIIva et al. (2006, p. 281) a SOP engloba um amplo espectro de sinais e sintomas de disfunção ovariana, o diagnóstico é feito com base no defeito ovulatório, hiperandrogenismo, e / ou ovários policísticos.

Em 2003, o consenso de Rotterdam propôs que a SOP pode ser diagnosticada após a exclusão de outras causas de irregularidade menstrual e hiperandrogenismo (hiperprolactinemia, formas não- clássicas das hiperplasias adrenais congênitas, síndrome de Cushing, neoplasias secretoras de andrógenos, hipotireoidismo) e a presença de pelo menos d01S dos seguintes critérios: oligo elou novulação (cujas manifestações clínicas são a oligomenorréia ou amenorréia, o sangramento uterino disfuncional e a infertilidade), níveis elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia) elou manifestações clinicas do excesso androgênico (hiperandrogenismo, caracterizado por hirsutismo, acne e alopécia) e morfologia policistica dos ovários (presença de 12 ou mais foliculos, medindo 2 a g mm de diâmetro elou volume ovariano acima de 10 cm3) à ultra-sonografia (US).

Segundo Santana et al. (2008, p. 202) a etiologia exata é desconhecida, Atualmente, acredita-se que sua etiopatogenia seja evido a fatores de origem genética desencadeados por fatores ambientais, como dieta e estilo de vida. O tipo de herança genética provavelmente é poligênico, sendo que os genes mais frequentemente associados com a SOP são os relacionados com a biossíntese, ação e regulação de androgênios, genes envolvidos na resistência insulínica, alteração na dinâmica das gon de androgênios, genes envolvidos na resistência insulínica, alteração na dinâmica das gonadotroplnas e fatores metabólicos. Mas para Silva et al. (2006, p. 81), antecedentes de baixo peso ao nascer e pubarca precoce conferem risco aumentado para aparecimento da SOP, cujos sintomas usualmente se iniciam na época da menarca. Inicio após a puberdade também pode ocorrer como resultado de modificadores ambientais, tais como ganho de peso e vida sedentária. A principal característica da SOP é a anovulaçào crônica. Nas pacientes portadoras dessa síndrome, existem concentrações sanguineas erráticas ou inapropriadamente elevadas de LH e níveis relativamente constantes e baixos do FSH por defeito prmério do sistema hipotálamo-hpofsário ou por retroalimentação inadequada ocasionada por uma esteroidogênese anormal das glândulas periféricas.

Essas alterações gonadotrópicas causam estimulação inadequada dos ovários, com produção aumentada dos androgênios intraovarianos que inibem a maturação folicular e induzem a atresia folicular, que são características constantes nos ovários policisticos. (Figura 1) egro et al. (2007, p. 553) afirma que a maioria das mulheres com SOP apresentam aumento da resistência à insulina e hiperinsulinemia, que muitas vezes contribui para a anovulaçao. pelo menos metade das mulheres com SOP são obesas, no qual o risco em desenvolver doenças cardiovasculares e diabete mellitus são maiores. A obesidade por si só piora a resistência a insulina e também contribui para o quadro clínico.

Em associação ? obesidade, a resistência à insulina observada é parcialmente explicada pelo excesso de tecido adiposo; no entanto tem sido reconhecido que mesmo mulheres magras com SOP têm aumento de tecido adiposo; no entanto tem sido reconhecido que mesmo mulheres magras com SOP têm aumento da resistência ? insulina em comparação as mulheres de mesmo índice de massa corpórea sem SOR. No consenso de Rotterdam, a síndrome metabólica foi definida como a presença de pelo menos três dos seguintes critérios: besidade abdominal (circunferência da cintura maior que 88 cm), níveis séricos de triglicérides maiores que 150 mg/dl_, ADL colesterol menor que 50 mg/dL, n[veis pressóricos > mmHg e glicemia de jejum entre 1 00 e 126 mg/dL elou glicemia de segunda hora no teste de tolerância oral à glicose entre 140 e 199 mg/d para Junqueira et al. ( 2003, p. 12) o tratamento da SOP é amenizar os sinais e sintomas do hiperandrogenismo como o hirsutismo e acne , com os anticoncepcionais orais conjugados: acetato de ciproterona (2 mg) etinil estradiol (35pg) – Diane 35, ou drospirenona (3 mg)- Elani ciclo,os anti- andrógenos como a spironolactona (50-200mg/dia); acetato de ciproterona 50mg/dia com o esquema seqüencial reverso, mais recentemente, os agentes sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinedionas e biguanidas). Estes têm sido empregados para reduzir o nível de hiperinsulinemia e seu impacto negativo sobre a função ovariana e a prevenção em longo prazo das conseqüências cardiovasculares. Mudanças no estilo de vida são partes importantes de qualquer tratamento.

A perda de peso de 5% a 10% pode melhorar os fatores metabólicos e pode resultar na melhora da ovulação e das taxas de gravidez. Além da redução de peso, várias outras estratégias podem ser escolhidas. 2. 1 0 PAPEL DA INSULINA NA SINDROME DO OVARIO POLICÍSTICO A insulina é um polipept[dio secretado pel PAPEL DA INSULINA NA SÍNDROME DO OVÁRIO POLICíSTICO A insulina é um polipeptídio secretado pelas células B do pâncreas, com importante papel na homeostase da glicose. Os tecidos – alvo clássicos incluem o hepático, muscular e adiposo. Yarak et al. (2005, p. 399), acredita que a hiperinsulinemia seja a alteração bioquímica, central e, provavelmente, hereditária da SOP.

Em 1980, foi reconhecida a associação do iperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans ( síndrome de Hairn). Desde então, a resistência à insulina foi a melhor correlação bioquimica da acantose nigricans. A insulina pode atuar por meio dos receptores de insulina, que estão amplamente distribuídos nos ovários, pelos receptores do IGF-I ou ainda por receptores híbridos, que contêm combinação das subunidades a e dos receptores de insulina e IGF-I. Parece haver uma predisposição genética hereditária nos mecanismos pós-receptores à ação da insulina, pois há muitas mulheres besas e com resistência insul[nica que não desenvolvem a SOP (Figura 2).

O receptor de insulina pertence à familia de receptores tirosina- quinase, que inclui fator de crescimento insulínico (IGF-I), fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento dos fibroblastos, fator de crescimento derivado das plaquetas e fator de crescimento estimulante da colônia- l, e os vários receptores de citocinas. O fator que induz a fosforilação da serina no receptor da insulina e no citocromo P450-c17a parece ser uma proteína- quinase que causa resistência insulínica e hiperandrogenismo, respectivamente. O fator responsável pela fosforilação da serina é geneticamente determinado. Assim, o defeito genético na fosforilação da serina, poderia explicar a geneticamente determinado. Assim, o defeito genético na fosforilação da serina, poderia explicar a associação de SOP e resistência insulínica.

A hiperinsulinemia aumenta a produção de andrógenos nos ovários, dos fatores de crescimento insulínico I e II (IGFs) no fígado, além de suprir a produção hepática da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SHBG), com o aumento dos andrógenos livres biologicamente ativos. O feito direto da insulina e do IFG-I é o aumento de atividade da 17- hidroxilase nos ovários, causando hiperprodução androgênica, principalmente da A e da T e de seu precursor, a 17- hidroxiprogesterona (17-OHP). O IGF-I inibe a enzima aromatase, impedindo, assim, a conversão da T em estrógenos. Indiretamente, a insulina parece potenclallzar a ação do LH nos ovários.

Outro efeito da hiperinsulinemia, assim como a obesidade, é o de diminuir a produção hepática de SHBG, a proteína que transporta o hormônio sexual, e de IGFBP-I, a proteína que transporta IGF-I ou proteína ligante de IGF-I, ontribuindo para ação mais ampla de testosterona livre e IGF- , respectivamente nas células- alvo, sendo assim, o excesso local dos andrógenos ovarianos devido à hiperinsulinemia causa a atresia prematura dos folículos ovarianos, formando pequenos cistos e anovulação. 3 TRATAMENTO DA sop COM O AGENTE SENSIBILIZADOR DA INSULINA NA INDUÇÃO DE OVULAÇÃO E SEUS BENEFÍCIOS NA GESTAÇÃO Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido recomendadas como alternativa terapêutica de longo prazo no tratamento da SOP. A resistência à insulina é uma importante aracterística fisiopatológica da SOP, e a sua hiperinsulinemia compensatoria contribui para a anovulação (disrupçã fisiopatológica da SOP, e a sua hiperinsulinemia compensatória contribui para a anovulação (disrupção da foliculogênese), hiperandrogenismo e abortamentos precoces sofridas por mulheres com SOR.

O cloridrato de metformina, biguanida N, N’dimetil-biguanida (Figura 3), é o medicamento administrado por via oral no tratamento de pacientes com diabetes mellitus nao insulino- dependente (tipo II), recentemente avaliado em seu uso na (hipoglicemiante) nas mulheres anovulatórias portadoras da SOP. Para Dominguez et al. (1996, p. 1 15), os prováveis mecanismos de ação do cloridrato de metformina referem-se à diminuição da gluconeogênese hepática, supnmlndo a gluconeogênese de vários substratos, incluindo lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos, e interferindo com o processo respiratório oxidativo mitocondrial. Além disso, o cloridrato de metformina aumenta o nível de cálcio intramitocondrial, que é um modulador da respiração celular.

Na melhora da sensibilidade tecidual à insulina, o cloridrato de metformina facilita o transporte de glicose, com umento da atividade tirosina quinase nos receptores de insulina, e conseqüentemente, diminuindo a produção de andrógenos pelas células da teca, influenciando diretamente a esteroidogênse ovariana, além disso, o fármaco diminui a concentração de colesterol total, LDH e triglicérides, e aumenta a concentração de HDL. O cloridrato de metformina não tem efeito direto sobre a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Apresenta boa tolerabilidade, e os principais efeitos colaterais são náuseas, diarréia, vômitos, flatulência e anorexia que, em geral, diminuem após a segunda semana