Retinosplatia
Retinoblastoma Hereditário I Revisão Retinoblastoma Hereditário Dra. Marli de Castro Pereira Rio Pediatria – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Genética – Unifesp Mestrado – Áreas de concentraçao em pediatria e genética – UNIFESP Vice-presidente da ABRAPHEL (Associação Brasileira dos Portadores de Hemangiomas e Linfangiomas) p Resumo O retinoblastoma é o infância. Apesar do c OF8 gno mais comum da [Odo de vida ainda é uma das principais causas de óbito. O diagnóstico precoce é de extrema importância para o sucesso do tratamento e para a rientação adequada dos familiares e do paciente.
O pediatra é o médico a quem os pais irão recorrer no primeiro momento sendo seu papel fundamental no diagnóstico, encaminhamento e acompanhamento do paciente. O tumor origina-se da membrana neuroectodérmica da retina embrionária. Pode ser unilteral ou bilateral , unifocal ou multifocal. Ocorre na forma hereditária (familial) ou não-hereditána (esporádica). Incidência: A freqüência do Retinoblastoma no Brasil ainda é desconhecida. Em outros países estudos mostram uma incidência em torno 1/18. 000-30. 000 nascidos- vivos.
Acomete Igualmente os sexos asculino e feminino não havendo portanto uma predileção sexual. Quanto á raça, até o momento nenhum estudo mostra diagnóstico é feito por volta de 13 meses de vida enquanto que os unilaterais são diagnosticados por volta de 24 meses. Morbidade e mortalidade: Cerca de 90% dos pacientes com retinoblastoma sobrevivem ao tumor. Pacientes com tumores bilaterais ou unilaterais- multifocais apresentam uma predisposição genética ao desenvolvimento de tumores secundários, sendo a mortalidade nesses indivíduos maior que nos indivíduos que apresentam mutações somáticas.
O diagnóstico precoce torna maior a ossibilidade de cura e conservação do globo ocular e da visão. Quadro clínico: O diagnóstico tardio no Brasil faz com que grande parte dos Retinoblastomas tenha apresentação extra-ocular, portanto, de pior prognóstico. As manifestações clínicas encontradas vão depender da localização do tumor, do seu tamanho e da época do diagnóstico. Nos casos de Retinoblastoma intra-ocular a manifestação clínica mis comum é a leucocoria (reflexo do olho de gato), presente em cerca de 70% dos casos e freqüentemente é relatada pelos pais.
Outras manifestações clínicas podem ser encontradas: strabismo em dos casos (divergente ou convergente), protusão do globo ocular, hiperemia, glaucoma (10%), heterocromia, dilatação pupilar. No retinoblastoma extra-ocular as manifestações clínicas dependem de quais estruturas foram afetadas, podendo encontrar manifestações como uma massa na região orbitária, proptose, sinais neurológicos focais, cefaléia, vômito. O retinoblastoma é considerado unifocal se apenas um tumor está presente, e multifocal se mais de um tumor está presente. presente, e multifocal se mais de um tumor está presente.
Pacientes com deleções envolvendo o cromossomo 13 podem presentar algumas dismorfias faciais e malformações. Podemos encontrar: lóbulo da orelha antevertido e espesso, testa alta, filtro proeminente e nariz curto. Genética do Retinoblastoma Em 1971, Alfred Knudson postulou que duas mutações são necessárias para que se desenvolva o retinoblastoma ( teoria da tumorigênese de Knudson ). Os filhos dos pacientes com retinoblastoma hereditário têm alto risco de desenvolver a doença uma vez que a mutação é transmitida na forma autossômica dominante com penetrância de 80-90%.
Pode ocorrer na forma hereditária ( familia ) ou não-hereditária esporádica). Em 60% dos casos é esporádico, sem história familiar positiva e acomete apenas um dos olhos (unilateral), fruto de duas mutações somáticas, nao predispõem a um risco aumentado de tumores extra-oculares. No retinoblastoma hereditário, 40% do casos, em dos pacientes existe história familiar positiva e os restantes 30% são casos de novo. Os retinoblastomas hereditários podem acometer um olho (unilateral) em 15% dos casos, ou dois olhos (bilateral) em 25% dos pacientes.
Os tumores bilaterais são sempre hereditários. Na forma hereditária temos dois eventos mutacionais, uma utação é herdada e outra adquirida, é transmitida por um dois progenitores ou é mutação de novo. A primeira mutação ocorre na célula germinativa e está presente em cada célula do corpo humano. A segunda mutação ocorre em células somáticas da retina desencadeando o aparecimento do tumor. O alelo mutante embora s 3 somáticas da retina desencadeando o aparecimento do tumor. O alelo mutante embora seja transmitido de forma autossômica dominante, é recessivo ao nível celular.
A segunda mutação é necessária para que o tumor se desenvolva, leva a perda ou nativação do alelo normal no homólogo RBI remanescente. Está associada ao mecanismo de perda da heterozigosidade (LOH) onde um alelo é deletado e o outro alelo que parece intacto carrega a mutação inativada. A perda da heterozigosidade pode ser resultado de deleções ou rearranjos cromossômicos como não disjunção ou recombinção mitótica. A distinção da forma do retinoblastoma tem importantes implicações para os pacientes e suas famílias.
A tabela baixo mostra algumas características que podem nos ajudar na diferenciação: O gene RBI Existe um balanço entre os sinais estimuladores e inibidores e crescimento interagindo todas as células que formam o organismo. Uma perturbação desse balanço pode levar as células a se proliferarem desordenadamente completamente fora de controle resultando em aparecimento de câncer. Múltiplos mecanismos controlam a diferenciação e a proliferação mas o gene do retinoblastoma tem um papel Importante nesse processo.
O retinoblastoma foi o primeiro câncer a ser relacionado com um tipo de defeito genético específico. Penetrância e Herança: O retinoblastoma hereditário tem herança autossômica dominante, isto é, existe um risco de 50% de transmitir a redisposição ou o retinoblastoma para seus decendentes. A penetrância, chance de um genótipo ter qualquer expressão fenotípica, é maior que 90%. 4DF8 genótipo ter qualquer expressão fenotípica, é maior que 90%. Diagnóstico: O diagnóstico clinico é feito através do exame de fundo de olho por oftalmoscopia indireta.
Outros exames podem ser realizados com o intuito de encontrar outras alterações presentes nos quadros de retinoblastoma e servem para nos mostrar quais estruturas foram acometidas e em que estágio se encontra o tumor. A ecografia é precisa em detectar calcificações intra- culares quando comparada com RX de crânio. A TC de crânio é importante para avaliar o envolvimento do nervo óptico,as estruturas orbitárias ou metástases cerebrais e retinoblastoma trilateral ( retinoblastoma + pinealoma ). ara o estadiamento do tumor os melhores exames a serem realizados são: – Tomografia computadorizada de crânio e órbita – Mapeamento ósseo com Tecnésio – Ultrassonografia abdominal – Punção lombar com exame citológico do líquor e mielograma. Os familiares de 10 grau (pais e irmãos) de pacientes com retinoblastoma hereditário sem história familiar devem ser nvestigados com fundo de olho. Nesses casos há indicação do exame oftalmológico dos pais a procura de retinomas ou retinocitomas, que é a lesão cicatricial de um retinoblastoma que sofreu regressão espontânea.
Do ponto de vista genético tem o mesmo significado que o retinoblastoma causado por inativação do gene RB. Alguns exames laboratoriais estão disponíveis e nos auxiliam no diagnóstico e no aconselhamento genético. O estudo citogenético dos linfócitos do sangue periférico detecta deleções visíveis ou rearranjos envolvendo 13q14. -q14. 2. É recomendado que esse studo tenha re S detecta deleções visíveis ou rearranjos envolvendo 1 3q14. -q14. 2. ? recomendado que esse estudo tenha resolução de cerca de 600-650 bandas e que pelo menos 30 metáfises sejam analisadas. As alterações em mosaico estão presentes sem cerca de 1% dos pacientes. É um exame fácil de realizar e mostra anomalias cromossômicas no lócus Rb em apenas 7,5% dos pacientes com retinoblastoma bilateral. Isso ocorre porque a análise citogenética tem baixa resolução e detecta apenas grandes alterações . As técnicas de análise do fragmento de DNA são relativamente ápidas e podem detectar pequenos rearranjos do DNA.
Técnicas moleculares mais sofisticadas podem detectar pequenas mutações e vem sendo usadas, incluindo o SSCP (single strand polymorphhism analisys), análise heteroduplex, sequênciamento direto. Essas técnicas são capazes de detectar mudanças de um único par de bases. O gene RB é um gene longo com 180 Kb, por isso ele falha na detecção da mutação em 17 a 20% dos retinoblastomas bilaterais. O diagnóstico de retinoblastoma pode ser confirmado pelo estudo histopatológico do nervo óptico investigando a possível nvasão de células tumorais.
O exame histopatológico da enucleação ou exenteração dará o diagnóstico de certeza. Programação de exames de fundo de olho para crianças com suspeita de retinoblastoma: Primeiro exame: 24 a 48hs após o nascimento. Segundo exame: 3 semanas de vida. Terceiro exame : 6 semanas de vida. Quarto exame: 10 semanas de vida. Quinto exame: com 16 semanas (4 meses). Sexto exame: com24 semanas (6 meses). Sétimo exame: com 34 semanas (8 meses). Oitavo exame: com 44 semanas (6 meses). Oitavo exame: com 44 semanas (1 1 meses). Nono exame: com 54 semanas (1a 1 m).
Décimo exame: com 66 semanas (1a 3m). Décimo primeiro exame: com 78 semanas ( 1a 6m). Décimo segundo exame: com 90 semanas (1 a9m). Décimo terceiro exame: com 102 semanas (lal 1 m). Décimo quarto exame: com 114 semanas (2a2m). Estadiamento: O estadiamento é de extrema Importância para a escolha terapêutica. para os tumores intra-oculares a classificação de Reese-Ellsworth (1963) é a mais utilizada e aceita pelos oncologistas pediátricos. Prediz o prognóstico do olho com retinoblastoma tratados por métodos que preservam o olho. Objetivo, consewação da visão e preservação da vida.
Diagnóstico diferencial: – Doença de Coats (retinite exudativa) – Esclerose Tuberosa – Doença de Norrie – Incontinentia Pigmenti – Vitreoretinopatia Exudativa Familial – Manifestações oculares do Toxocara canis (granuloma larval) Tratamento O tratamento varia de acordo com a extensão do tumor, estruturas acometidas, estadiamento. Os tipos de tratamento utilizados são: – Quimioterapia – Radioterapia – Crioterapia – Fotocoagulação ouve infiltração liquórica. Tumores secundários: Pacientes que apresentam a mutação RBI tem risco aumentado para desenvolvimento de tumores extra-oculares.
Outros tumores secundários são: osteossarcomas, sarcomas de tecidos moles, ou melanomas. Estes tumores geralmente se manifestam na adolescência ou fase adulta. A incidência de tumores secundários é aumentada em mais de 50% em pacientes tratados com radiação. Referências 1. Albert D. M. Historic review of retinoblastoma. Ophthalmology 1987, 94 65#62. 2. Latorre M. R. D. O. Epidemiologia dos tumores na infância. Acta oncológica Brasileira 1996,16 201-219. 3. Brown S. et al. Preliminary definition of a critical region of chromosome 13 in q32: Report of 14 cases with 13q deletions and eview of the literature.
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