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Universidade Federal de Ouro Preto Escola de Farmácia Departamento de Ciências Médicas Disciplina: Anatomia Patológica II Glioblastoma Multiforme Docente: Stanley de Almeida Araújo Discentes: Bárbara Furquim Werneck Campos Valadão Débora Camargos de Lima Edith Márcia Valadares Silva Guilherme Henrique Silveira Teixeira Marcos Rodrigues da Silva Sanny Kemelly Miquelante Yoshida Sâmara Corrêa Silva Simone Floresta Leal Talitha Cristina Maletta de Moura Vinícius Nobre Flávio Ouro Preto, 09 de de Sumário OF19 p 1. Introdução 2.

Epidemiologia 3. Etiologia 4. Patogenia 5. Macroscopia e Microscopia 6. Aspectos Clínicos 7. Referências Pág. 3 Pág. 4 Pág. 5 Pág. 6 Pág. g Pág. 14 Pág. 20 2 1. Introdução A incidência anual de tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) varia de 10 a 17 por 100. 000 pessoas para os tumores intracranianos e de 1 a 2 por 100. 000 pessoas para tumores intraespinhais. Aproximadamente 50% a 75% são tumores primários e o restante é constituido por neoplasias metastáticas. Os tumores do SNC correspondem a 20% de todos os cânceres da infância. A classificação dos tumores é baseada em métodos neoplasias derivadas de células gliais e representam o grupo ais comum de tumores encefálicos primários, incluindo os astrocitomas, os oligodendromas e os ependimomas. 3 As duas principais categorias de tumores astrocíticos são os astrocitomas infiltrativos e as neoplasias não infiltrativas. Estes tipos de tumores têm padrões histológicos, distribuição no interior do encéfalo, faixas etárias normalmente afetadas e curso clínico característicos. 1 Os astrocitomas infiltrativos contribuem com cerca de 80% dos tumores encefálicos primários em adultos.

Normalmente encontrado nos hemisférios cerebrais, também podem ocorrer no cerebelo, no tronco encefálico ou na coluna spinal, sendo mais frequente da quarta e sexta décadas. Os sinais e sintomas mais comuns são crises convulsivas, cefaléia e déficits neurológicos focais relacionados ao local anatômico de envolvimento. Os astrocitomas infiltrativos mostram um espectro de diferenciação histológica que se correlaciona bem com o curso e a resposta clinica, sendo que dentro desse espectro, os tumores variam de astrocitoma difuso (grau II/IV), astrocitoma anaplásico (grau III/IV) a glioblastoma (grau IV/IV).

I Anualmente, são diagnosticados, nos EUA, cerca de 18. 000 casos de neoplasias cerebrais primárias malignas. Aproximadamente, 40% a 50% deles são glioblastoma multiforme (GBM), o tumor astrocitico de maior grau de malignidade, constituindo esta a neoplasia cerebral primária supratentorial mais frequente no adulto. 4 3 2. Epidemiologia O glioblastoma multiforme é o tumor maligno primário mais frequente do sistema nervoso central e o glioma mais comum, representando 55% dos gliomas intracranianos em todas as idades. ? próprio do adulto, incidindo com maior freqüência 20F Ig intracranianos em todas as idades. É próprio do adulto, incidindo com maior freqüência entre 45 e 70 anos, sendo mais comum o homem (3:2 em relação à mulher). O pico de incidência ocorre na quinta década de vida, sendo raro em pessoas abaixo dos 30 anos de idade. Com base nas características clinicas e genéticas, os glioblastomas podem ser classificados em primários e secundários. Glioblastomas primários são mais freqüentes, acometem indivíduos de faixa etária mais avançada, com média de idade de 55 anos.

Os glioblastomas secundários acometem pacientes mais jovens, com média de idade em torno de 40 anos. Tabela n: T ipo histológico, no de pacientes, idade média e porcentagem por sexo dos casos selecionados de neoplasias do SNC do Hosp’tal N São Paulo. 5 4 3. Etiologia A etiologia do glioblastoma multiforme é desconhecida. Pensa- se, no entanto, que fatores genéticos e ambientais possam contribuir para o seu desenvolvimento. As causas hereditárias têm um papel minoritário na sua gênese. Menos de 5% dos pacientes com glioma apresentam história familiar de neoplasia cerebral.

Indivíduos com várias doenças genéticas, como neurofibromatose, estão predispostos a desenvolver gliomas malignos. Nestes casos, os tumores tendem a ocorrer em crianças e adultos jovens. A irradiação craniana prévia é o único ator de risco bem estabelecido. Há vários relatos na literatura em que gliomas de baixo grau, ou seja, graus I e II, podem transformar-se, com o tempo, em gliomas de alto grau. 4 Entre as alterações mais comuns nos astrocitomas de baixo grau estão as mutações que afetam o gene p53 e a superexpressão do fator de crescimento alfa derivado de plaquetas (PDGF-a).

A transição para o grau mais alto de astrocitoma está ass 30F Ig derivado de plaquetas (PDGF-a). A transição para o grau mais alto de astrocitoma está associada à mutação de dois genes supressores de tumores bem conhecidos, o RB e o p16/CDKNaA um suposto supressor tumoral desconhecido no cromossomo 19q. 1 Os glioblastomas costumam ocorrer em dois contextos clínicos: o mais freqüente se dá como uma nova doença, típica de indivíduos idosos (glioblastoma primário) e o menos comum ocorre em pacientes jovens, com história pregressa de astrocitoma de baixo grau (glioblastoma secundário).

Embora os glioblastomas primários e secundários apresentem diferenças moleculares, suas lesões tendem a se encontrar nas mesmas vias. Enquanto os glioblastomas secundários normalmente possuem mutações no gene p53, os astrocitomas primários ossuem, com mais frequência, a amplificação do MDM2 (regulador negativo do p53). Da mesma forma, enquanto os glioblastomas secundários possuem aumento de sinalização por meio do receptor PDGF-A. os glioblastomas primários frequentemente possuem mutação por ampliação dos genes de receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR).

Ambos os tipos de mutações levam ao aumento da atividade do receptor da tirosina quinase e da ativação de RAS e das vias da PI-3 quinase, que estimulam o crescimento e a sobrevivência de células tumorais. 1 5 4. Patogenia O glioblastoma multiforme é um tumor de preferência upratentorial, com predileção pela substância branca dos hemisférios cerebrais e tendência a invasão rápida das estruturas vizinhas. Os lobos frontais são as sedes mais freqüentes, seguindo-se, pela ordem os lobos temporais e parietais. Pode originar-se em outras regiões, como porções anterior e posterior do corpo caloso, tálamo ou núcleos da base.

Sedes raras são AGE 4 OF Ig regiões, como porções anterior e posterior do corpo caloso, tálamo ou nucleos da base. Sedes raras são medula espinhal e cerebelo. Tumores múltiplos são encontrados em aproximadamente 2,5% a 5% dos casos. 2 0 tumor ocupa abitualmente o centro branco medular, pode atingir mais de um lobo e provoca quase sempre assimetria dos hemisférios (pelo aumento de volume daquele em que reside), alargamento dos giros correspondentes, distorção do sistema ventricular e desvios das estruturas da linha média.

Ocasionalmente, podem ser encontrados pequenos cistos que contêm material seroso, hemorrágico ou necrótico. Na localização hemisférica habitual, invade com frequência o corpo caloso podendo aflorar e se desenvolver também no hemisfério oposto, o que confere ao conjunto, em corte frontal, imagem semelhante a borboleta. Não ? rara a propagação para os nucleos da base e ou para o córtex e leptomeninge, sendo detido, em geral, pela dura máter. Edema cerebral é precoce e, usualmente, mais intenso no hemisfério ocupado pelo tumor. A proliferação microvascular depende de fatores mitogênicos (sobretudo o fator de crescimento endotelial vascular) para endotélio, células musculares lisas e pericitos produzidos pelas próprias células gliais neoplásicas. A produção desses fatores de crescimento é induzida por isquemia e sua atividade é exercida por meio de receptores presentes na membrana celular das células alvo. São conhecidas duas variantes raras do glioblastoma: gliossarcoma e glioblastoma de células gigantes.

O gliossarcoma consiste em um glioblastoma com componente sarcomatoso originado da transformação fenot[pica das células gliais neoplásicas devido a provavelmente instabilidade genética. Representam somente 1 dos glioblasto Ig devido a provavelmente instabilidade genética. Representam somente 1 dos glioblastomas, estando geralmente localizados nos lobos frontal, temporal ou parietal. O tumor invade a superffcie interna da dura máter, à qual permanece aderido; é acinzentado e possui consistência firme.

Ocasionalmente, há diferenciação para cartilagem, osso ou músculo liso ou esquelético. No glioblastoma de células gigantes, há predomínio de células gigantes multinucleadas bizarras. em predileção pelo lobo temporal. 4. 1. Componentes inflamatórios no desenvolvimento de gliomas Os gliomas raramente se disseminam além do SNC, mas invadem difusamente seu tecido hospedeiro. As adjacências do tumor apresentam várias características da 6 resposta inflamatória, incluindo a ativação da micróglia e macrófagos, astrócitos hipertróficos reativos, Invasão vascular e formação de edema.

Os macrófagos são fontes de agentes angiogênicos relevantes, tais como VEGF, a Interleucina-8 e as sub-classes de quimiocinas CXC. Em muitos tumores, os níveis de prostanóides excedem os dos tecidos normais. Isto tem sido demonstrado em neoplasias de mama, pulmão, cólon e tumores neuroepiteliais do SNC. Gliomas malignos humanos apresentam um aumento na síntese de prostaglandinas e de tromboxano quando comparados a meningomas (tumores benignos do sistema nervoso) e cérebro normal. Gliomas infiltrativos da micróglia são as maiores fontes de PGE2 por meio da COX-2.

AS prostaglandinas E2 (PGE2) e Fa (PGFa) podem aumentar a ermeabilidade da microvasculatura periférica e estão ligados a mudanças na barreira hemato-encefálica na inflamação do SNC. Além disso, as células normais da glia produzem altos níveis de PGE2. Foi também demonstrado que PGE2 é responsável por aume 6 OF Ig normais da glia produzem altos níveis de PGE2. Foi também demonstrado que PGE2 é responsável por aumentar o edema, tornando os vasos do cérebro mais permeáveis. As células gliais são os primeiros alvos de citocinas e são ativados em resposta a muitas destas, incluindo o TNF-a e IL-1b. Esta ativação pode esencadear liberações maiores de citocinas e ainda modular a resposta inflamatória local e a sobrevivência neuronal. O TNF- a tem um papel mais conflitante que a IL-I no SNC, pois pode aumentar elou inibir a lesão neuronal, dependendo do curso de tempo e do nível da expressão. A interleucina 6 tem sido correlacionada como um fator regulador de crescimento em vários tumores humanos, incluindo o melanoma e os carcinomas gástricos, ovariano e renal.

Também tem sido relatada sua produção em células de GBM in vitro e in vivo. Embora a produção do 11_-6 pareça ser uma característica geral do GBM, ua função é desconhecida. Além disso, a expressão de IL-6 é raramente observada em astrocitomas benignos, sugerindo seu papel pró-tumoral nos GBMs. 6 Quando comparados aos gliomas de baixo grau e células cerebrais normais, o GBM expressa elevados níveis de MMPs tanto in vitro como in vivo, principalmente alta atividade de MMP-9, que é proporcional ao grau do glioma.

Adicionalmente, alguns outros sistemas podem estar envolvidos no crescimento e na invasão dos gliomas. A expressão de VEGF e seus receptores em tumores cerebrais indica que ele pode desempenhar um papel importante na ngiogênese e formação de edema peritumoral associada a este tipo de câncer. Tem sido demonstrado que VEGF é expresso em um amplo espectro de tumores, mas as diferenças de expressão entre os tumores estão na sua regulação. Como os GBMs são os mais vasculariz diferenças de expressão entre os tumores estão na sua regulação.

Como os GBMs são os mais vascularizados entre os tumores sólidos humanos, as associação de RNAm do VEGF com áreas necróticas sugere que a hipóxia tecidual é necessária para induzir a expressão deste fator de crescimento, regulando a angiogênese nestes tumores. Os gliomas podem expressar ambos os receptores para a bradicinina, BKRI e BKR2, sendo que os receptores de 82 localizam-se preferencialmente na área cortical, sobre as células astrociticas, mais próximas à periferia das células tumorais, enquanto que os receptores de Bl foram observados em toda a extensão de astrócitos e de células endoteliais.

Em vista dos seus efeitos sobre a dilatação vascular e fluxo 7 sanguíneo, os agonistas dos receptores para a bradicinina têm Sido testados em quimioterapia de tumores cerebrais, principalmente no que diz respeito à alteração da permeabilidade a barreira hemato-encefálica, facilitando a entrada de fármacos. 8 5. Macroscopia e Microscopia No glioblastoma as variações no aspecto macroscópico do tumor de região para região são características.

Algumas áreas são firmes e brancas, outras são acinzentadas ou róseo acinzentadas, outras, ainda, amareladas devido à necrose. Essas áreas podem apresentar degeneração cística e hemorragia. Caracteristicamente, as estruturas nervosas pré- existentes não são identificadas, e o tecido neoplásico é friável, amolecido, sem brilho e granuloso. Ocasionalmente, podem ser encontrados equenos cistos que contêm material seroso ou hemorrágico. 1,2 Fig. 1: A, RM coronal com 8 OF deradas em TI pós- grande massa no lobo parietal direito com “anel” de realce.

B, Glioblastoma aparecendo como uma massa infiltrativa necrótica, hemorrágica. 1 9 Fig. 2: O grupo do trabalho em questão, desenvolvido pela Universidade de Padova na Itália, apresentou um modelo tridimensional da massa tumoral baseado nas identidades celulares, moleculares e fenotípica do Glioblastoma Multiforme. Nesse estudo, foram identificadas três camadas na massa do GBM e classificadas em área central (necrótica), camada ntermediária e área tumoral hipervascularizada/periférica.

Exemplares de cada uma das camadas foram coletados por meio de cirurgia guiada por imagem. A área intermediária foi considerada como área de transição entre a parte central e a periférica. (Imagem de Ressonância Magnética após administração de gadolínio). 7 O aspecto histológico do glioblastoma é semelhante ao astrocitoma anaplásico com os padrões adicionais de necrose e de proliferação celular endotelial ou vascular. Com freqüência ocorre necrose em glioblastoma com um padrão de serpentina em áreas de hipercelularidade.

Esta é traduzida pela proliferação de células pequenas, arredondadas, com citoplasma escasso, pouco diferenciadas, ao lado de células fusiformes exibindo prolongamentos celulares e fibras ou, ainda, células polimorfas e at[picas. Não são raras células gigantes, uni ou multinucleadas. As mitoses, típicas e atípicas, são frequentes. As células tumorais se arranjam ao longo das bordas das regiões necróticas, produzindo um padrão histológico chamado de pseudopaliçada.

A microscopia eletrônica mostra que a maioria das células pertence à linhagem astrocítlca, com grau maior ou menor de diferenciação. A expressão de GFAP (Proteína Glial Fibrilar Ácida) é basta grau maior ou menor de diferenciação. A expressão de GFAP (Proteína Glial Fibrilar Ácida) é bastante variável, sendo habitualmente negativa nas células pouco diferenciadas. A vascularização é muito abundante e representada por capilares e vasos de pequeno e médio calibres, com parede malformada não se distinguindo as artérias das veias.

Nos capilares e demais vasos, é comum hiperplasia do endotélio, formando várias camadas, que lhes pode obstruir a luz. O critério mínimo para este padrão é a dupla camada das células endoteliais. Com mportante proliferação de células vasculares, os tufos formam uma estrutura semelhante à bola, o corpo glomerulóide. A proliferação vascular depende de fatores mitogênicos, sobretudo Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), para o endotélio, células musculares 10 lisas e pericitos produzidos pelas próprias células gliais neoplásicas.

Como os padrões histológicos podem ser extremamente variáveis de uma região para outra de uma neoplasia, um único pequeno fragmento de biópsia pode não ser representativo dos piores aspectos do tumor. A presença constante de necrose elou proliferação vascular nos lioblastomas, contrariamente a sua virtual inexistência nos atrocitomas anaplásicos, está de acordo com observações recentes que mostram serem estes dois aspectos histológicos indicadores fidedignos da atividade proliferativa do glioblastoma e, portanto, do seu comportamento biológico mais agressivo. ,2 Fig. 3 : Glioblastoma. Focos de necrose com pseudopalidaça de núcleos malignos e célula endotelial proliferativa. 1 Fig. 4: Astrócitos gemistociticos. Abundantes na área de glioblastoma. É conhecido que astrocitomas com alta proporção de células gemistocíticas tendem a evolução mal 0 DF 19