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RESUMO A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo do grupo das doenças lisossômicas de depósito, sendo a mais frequente do referido grupo. É de herança autossômica recessiva, portanto com risco de 25% a cada gestação de casal heterozigoto. A doença é resultante da deficiência da beta-glicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase, que leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos principalmente em baço, fígado, medula óssea e pulmão.

As manifestações clínicas ou fenotípicas da DG vão depender do grau de deficiência da enzima, existindo três tipos: Tipo l, forma não neuropática, afeta crianças e dultos com hepatoe leucopenia e lesões afeta crianças com 4 hepatoesplenomegal III, forma neuropática OFII Swipe nentp trombocitopenia, ropática aguda, urológico grave, pulmonar e o Tipo adolescentes com quadro neurológico menos grave que o Tipo II e ainda pode comprometer fígado, baço e ossos.

Um grupo de catorze médicos com experiência no tratamento da DG com reposição enzimática realizaram extensa revisão da literatura, confrontaram com os dados evolutivos dos pacientes brasileiros e chegaram a um consenso quanto aos critérios para iniciar o tratamento, a dose da enzima e freqüência das infusões, do acompanhamento mbulatorial, laboratorial e radiológico.

O Grupo Brasileiro de Estudos em Doença de Gaucher e outras Doenças de Depósito Lisossômico (GBDDL) tem o ob Swige to víew next page objetivo de estabelecer diretrizes para o diagnostico, tratamento e acompanhamento de pacientes com doença de Gaucher no Brasil. Esta iniciativa pioneira visa uniformizar a conduta no país com relação ao tratamento de DG com reposição enzimática, tratamento de alto custo porém de grande eficácia. Rev. bras. hematol. hemoter- Palavras-chave: Doença de Gaucher; doenças de depósito; Brasil.

ABSTRACT Gaucher disease is one of the inborn errors of metabolism from lysossomal storage diseases and the most frequent of this group. It iss an autosomal recessive disease with reoccurrence risk of 25% in each pregnancy of hetrozygotes parents. The disease results from an b-glucosidase acid or b-glucocerebrosidase deficiency leading to accumulation of glucoliplds mainly in the spleen, liver, bone marrow, and lung macrophages. The clinical manifestations of Gaucher disease depend on the enzyme deficiency levei.

There are three types of the disease, namely, Type l, corresponding to a non-neuropathic form ffecting both adults and children with hepatosplenomegaly, anemia, thrombocytopenia, leukopenia, and bone lesions; Type II, corresponding to an acute neuropathic form affecting 4- to 5-month-old babies with a severe neurological condition, hepatosplenomegaly, and lung damage; Type III, corresponding to a chronic neuropathic form affecting both children and teenagers with less severe neurological conditions than Type II, besides beng able to cause damage to liver, spleen and bones.

A group of fourteen physicians experienced in treating Gaucher diseas liver, spleen and bones. A group of fourteen physiclans xperienced in treating Gaucher disease by enzyme replacement therapy has performed an extensive literature review on the subject and compared data of the evolution of Brazilian patients, having reached a consensus as regards the criteria to start treatment, the enzyme doses and frequency of infusions, as well as medical evaluations and laboratory and radiological monitoring.

The purpose of this pioneering initiative is to standardize the conduct withln the country, of Gaucher disease treatment using enzyme replacement therapy, which is an expensive treatment but with an expressive efficacy. Rev. bras. hematol. hemoter. Key words: Gaucher disease; deposit disease; Brazil. ntroduçao Os erros inatos do metabolismo (EIM) resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas especiTicas ou defeitos no transporte de proteínas, e produzem manifestações em cada órgão, desde a vida fetal à geriátrica. ,2 A incidência acumulativa internacional dos EIM é de 1 :5000 dos recém-nascidos vivos. 3 A doença de Gaucher (DG) é um EIM do grupo das doenças lisossômicas de depósito, sendo a mais freqüente do referido grupo. 2 A herança da doença é autossômica recessiva, portanto, xiste risco de recorrência de 25% a cada gestação do casal de heterozigotos e pode comprometer filhos de ambos os sexos. l A DG é resultante da defic- -glicosidase ácida ou 30F leva ao acúmulo de glicolipídios nos macrófagos, principalmente em baço, fígado, medula óssea e pulmão.

A DG ainda pode manifestar-se no sistema nervoso central por acúmulo de metabólitos de glicoesfingolipídios endógenos no tecido cerebral. 4 Os macrófagos repletos das inclusões do substrato têm ? microscopia a aparência de “papel amassado” e são as chamadas células de Gaucher, que podem ser encontradas em medula ?ssea, fígado ou baço. 5 O Grupo Brasileiro de Estudos em Doença de Gaucher e outras Doenças de Depósito Lisossômico (GBDDL) tem o objetivo de estabelecer diretrizes para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com doença de Gaucher e outras doenças de depósito no Brasil.

O grupo surgiu por um interesse em comum de vários especialistas, é formado por profissionais de área da saúde com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Gaucher. Para participar, deve-se entrar em contato com o grupo já estabelecido através do Fórum DDL (Doença de Depósito Lisossômico – www. forum-ddl. com. br). Há reuniões periódicas e disponibilidade de membros do grupo de visitar e dar assessoria aos serviços interessados.

O registro brasileiro já existe e é uma extensão do “Gaucher Registry”, gerenciado pelo ICGG (Internatlonal Colaborative Gaucher Group) e está em atividade no país através dos coordenadores Dr. Ricardo Pires e Dra. Elisa Sobreira. As fichas de registro estão disponíveis no site www. gaucherregistry. com Quadro clínico As manifestações clínicas ou fenotípicas da DG vão depender do grau de deficiência da beta – licosidase ácida 0F manifestações clínicas ou fenotipicas da DG vão depender do grau de deficiência da beta-glicosidase ácida e do acúmulo dos glicolipídios, que são variáveis.

Existem três fenótipos descritos da DG: Tipo 1 (forma não neuropática): Afeta crianças e adultos, a idade de início dos sinais e sintomas é muito variável. A apresentação clínica típica é hepatomegalia, esplenomegalia levando a hiperesplenismo com progressiva anemia, trombocitopenia e leucopenia. O quadro é ainda associado a fadiga, cansaço, plenitude gástrica pós-prandial e retardo de crescimento em crianças. O acúmulo de glicocerebros[deo na medula óssea leva ? osteopenia, lesões líticas, fraturas patológicas, dor óssea crônica, crises ósseas, infarto e osteonecrose. ? descrito também uma maior incidência de tumores ósseos nos pacientes com DG. A progressão do quadro é, em geral, lenta ou variável, e a sobrevida pode ser normal, na dependência da gravidade das complicações. O tipo é o mais freqüente, correspondendo a 95 % dos casos de DG, tendo uma Incidência de 1 :no. ooo a 1:20. 000. 9-11 Tipo 2 (forma neuropática aguda): Afeta lactentes com 4-5 meses de idade, compromete cérebro, baço, ffgado e pulmão. O quadro neurológico é grave, com múltiplas convulsões, hipertonia, apnéia e progressivo retardo mental.

A incidência descrita é menor que 1:100. 000. A evolução é rápida, com morte nos primeiros dois anos de vida, em geral pelo envolvimento pulmonar. 6,10 Tipo 3 (forma neuropática crônica): Afeta crianças e adolescentes, a idade de início é variável, mas em geral no pré- escolar. C crianças e adolescentes, a idade de inicio é variável, mas em geral no pré-escolar. Compromete cérebro, baço, fígado e ossos. A evolução do quadro neurológico é variável, mas menos grave ue o do tipo II. A incidência descrita é menor que 1:100. 000.

A sobrevida se dá até a segunda ou terceira década de vida. 6,10 Diagnóstico A suspeita de DG é clínica e o método definitivo de diagnóstico é a dosagem enzimática da atividade da beta-glicosidase ácida. Mais de 1 50 mutações no ácido desoxirribonucleico (DNA), no cromossomo 1 (1 q2. 1), têm sido descritas, porém existem hoje sete alterações nucleotídeas que respondem pela maioria dos casos. Embora não exista uma perfeita correlação entre o genótipo (tipo de mutação) e o fenótipo, pelo menos é possível istinguir a forma não neuropática da neuropática.

A L444P em estado homozigoto (o paciente recebeu a mesma mutação ou alelo do pai e da mãe) está mais associada a sintomas neurológicos precoces, podendo observar-se nos tipos II e III. O alelo N370S está associado com doença não neuropática. 6,7,10 É importante realizar a pesquisa das mutações nos pacientes, pais e irmãos, para conhecermos melhor a DG no nosso meio, fazer previsões de tratamento e realizar um aconselhamento genético mais seguro. 3 Critérios de inclusão para o protocolo de tratamento com reposição enzimática 10-12 .

Diagnóstico confirmado de doen a de Gaucher, pela dosagem da atividade enzimática da adese ácida em leucócitos. 2. Portador de doença de Gaucher do tipo I ou III. Nos pacientes do tipo III, o tratamento deve ser introduzido precocemente, antes de quadro neurológico grave estar estabelecido. Além dos critérios 1 e 2 descritos acima, deve estar presente pelo menos uma das situações abaixo: Apresentar evidências clínicas de comprometimento hepático ou esplênico ou esplenectomia prévia Apresentar anemia com hemoglobina abaixo de 2 g/dl dos niVeis previstos para sexo e idade

Apresentar plaquetas abaixo de 100. 000 /mm3 Apresentar evidência radiológica de doença óssea (osteopenia, deformidade em frasco Erlenmeyer, osteoartrose, osteoesclerose, osteoporose, fratura patológica, necrose asséptica) Apresentar dor óssea ou crises ósseas Apresentar retardo de crescimento definido como: crianças com estatura abaixo do percentil 3, abaixo do esperado para o potencial genético da média das alturas dos pais, ou decréscimo na velocidade de crescimento. Apresentar sintomas como dor abdominal, fadiga, fraqueza ou caquexia e comprometimento da qualidade de vida

Comprometimento de outros órgãos (coração, rins e pulmão) História de irmão/irmã com doença de Gaucher tipo III com presença de genótipo idêntico Tratamento com reposição enzimática7,10, 12-23 lmglucerase: cada frasco de 200 Ul ou 400 Ul deve ser reconstituído em 5,1 ml ou 10,2 ml de agua destilada respectivamente e posteriormente diluído em soro fisiológico para um volume final de 2 Via e frequência: infusão intravenosa a cada 14 dias Dose inicial: de acordo com a classificação abaixo: • Crianças e adultos: – 30 Ul/kg de peso corpóreo/por infusão • Crianças e adultos de alto risco: 0 Ul/kg de peso corpóreo/por infusão • Crianças com DG do tipo III – 120 Ul/kg de peso corpóreo/por infusão Pacientes de alto risco • Doença óssea em atividade • Fígado maior do que 2,5 vezes o valor normal • Baço maior que 15 vezes o valor normal • Plaquetas abaixo de 60. 000 /mm3 ou episódios de sangramento documentados • Anemia sintomática ou Hb abaixo ou igual a 8 g/dL • Doença hepática grave • Doença renal grave • Limitação funcional grave caracterizada por doença incapacitante • Qualquer condição clínica concomitante que possa exacerbar ou omplicar a doença de Gaucher. A dose inicial em adultos e crianças de alto risco deve ser mantida por pelo menos 24 meses, garantindo assim melhora eficaz e prevenção de complicações graves seguindo sempre o juízo clínico do médico que acompanha o paciente. 4-27 O cuidado deve ser muito mais intenso quando o paciente é criança e já apresenta comprometimento ósseo, mostrando assim a gravidade de seu quadro; este tipo de doente merece especial atenção para prevenção de complicações mais graves na vida adulta, que podem levar até a limitação incapacitante. ,13,28 Outra peculiaridade da crian a é que ela está em fase de statura final é descrito crescimento e o comprom 80F tratados ou tratados com subdoses. 14,29 Dose de manutenção: • Diminui-se a dose nas crianças para até 30 Ul/kg de peso por infusão caso tenha havido normalização dos critérios de Inclusão. • Diminui-se a dose nos adultos para até 20 Ul/kg de peso por infusão caso tenha havido normalização dos critérios de inclusão. Critério de melhora para diminuição da dose: • Normalização de todos os critérios utilizados para sua inclusão • Melhora na qualidade de vida

Acompanhamento clínico e laboratoria17,10,13 As avaliações abaixo sugeridas devem ser realizadas em todos os pacientes com DG em tratamento com reposição enzimática (TRE) ou nao: Monitoramento dos pacientes com história clinica e exame físico a cada 3/6 meses Hemograma completo, fosfatase ácida total, enzimas hepáticas a cada 3/6 meses Avaliação volumétrica do fígado e baço, preferencialmente por tomografia computadorizada ou ressonância magnética; se não for possível um destes exames, realizar ultra-sonografia abdominal a cada 12 meses Avaliação radiológica do esqueleto elou densitometria óssea a ada 12 meses ou a critério médico. pode ser realizada, quando possível, ressonância magnética ponderada TI e T2 do quadril até os joelhos. O tratamento dos pacientes portadores de DG, como em outros erros inatos do metabolismo deve constar de freqüente atualização da literatura p rofissionais, pois um 1 qualidade e eficácia da terapêutica. 5 São inúmeros os problemas emocionais e sociais que os pacientes portadores de doenças raras enfrentam no seu dia a dia e, por esta razão, devem receber um acompanhamento multiprofissional, consistindo além do clinico, do aconselhamento enético periódico, suportes psicológico, fisioterápico e nutricional. 30,31 Registro de dados Deve existir um registro,13,31 como vem sendo realizado em outros países, com o nome do médico responsável, de todos os pacientes portadores de DG, em TRE ou não, porque só desta forma poderemos conhecer a evolução de nossos pacientes com ou sem o tratamento e, a partir destes dados, modificar ou não protocolos de tratamento e acompanhamento de acordo com a experiência brasileira.

Comentários adicionais Quando se trabalha com doenças individualmente raras, como são os erros inatos do metabolismo, devemos sempre buscar o onhecimento básico em textos clássicos, que serão o início da trilha que nos levará a um melhor conhecimento da doença. 17,18 A literatura cientifica é unânime em reconhecer os benefícios a TRE nos pacientes portadores de DG, 19,32-36 porém existem controvérsias quanto à dose da enzima recombinante a ser Devido ao custo da enzima, existem inúmeros trabalhos tentando mostrar efeitos similares com baixas doses, porém há falta de rigor nesses relatos, que não separam pacientes graves de leves adultos de crianças e até colocam no estudo porta e nem têm indicação de 0 DF 11