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Os mecanismos fisiopatológicos e o tratamento farmacológico da depressão maior dão enfoque principalmente à hipótese das monoaminas Esta hipótese prevê que a depressão maior é resultado da desregulação dos neurotransmissores pela serotonina, noradrenalina e dopamina e que os tratamentos estão embasados em normalizar os níveis reduzidos desses neurotransmissores [7].

De fato, quase todos antidepressivos usados clinicamente aumentam a concentração extracelular de serotonina ou norepinefrina pela inibição da recaptaçao ináptica ou bloqueio da degradação dos mesmos, através da inibição da atividade da monoamina oxidase [8,9]. Além disso, antidepressivos que atuam em monoaminas permanecem como primeira linha de tratamento para a depressão, mas o longo atraso terapêutico e as baixas taxas de remissão (aproximadamente 30%) têm estimulado novas pesquisas por agentes mais eficazes [10].

O tratamento para a depressão foi revolucionado pelo descobrimento dos inibidores da monoamnaoxidase e antidepressivos tricíciclos. Desde então, a disponibilidade de drogas mais novas e com menor efeito colateral aumentaram onsideravelmente, oportunizando um tratamento mais seguro a um número significativo de pacientes [11].

Contudo, antidepressivos muito usados, como o inibidor seletivo da recaptação serotonina (SSRI), são frequentemente eficazes, a eficácia total pode ser vista apenas depois de algumas semanas, entretanto muitos pacientes respondem apenas parcialmente ao tratamento, ou não respondem tratamento, ou não respondem a ele [12-14]. Tecidos com uma alta demanda energética tais como o cérebro, contêm uma grande quantidade de mitocôndrias, sendo assim mais suscetiVel a redução do metabolismo aeróbico. As itocôndrias são organelas intracelulares que representam um papel crucial na produção de trifosfato de adenosina (ATP) [15].

A maior parte de energia celular é obtida através da fosforilação oxidativa, um processo que requer a ação de vários complexos enzimáticos localizados no interior da membrana mitocondrial, a cadeia respiratória mitocondrial [16]. A disfunção mitocondrial tem se mostrado envolvida na patogênese de algumas doenças que afetam o cérebro, tais como demência, isquemia, Mal de Alzheimer e Mal de Parkinson [17-23]. Nesse contexto, muitas pesquisas recentes também suportam a hipótese de que deficiência de energia está envolvida na fisiopatologia da depressão [24-27].

Portanto, baseado na hipótese de que a deficiência de energia pode estar envolvida na fisiopatologia da depressão, o presente estudo avalia a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial em cérebros de ratos submetidos à administração crônica de paroxetina (inibidor da recaptação de serotonina), nortriptilina (antidepressivo tricíclico) e venlafaxina (inibidor da recaptaçao de serotonina e noradrenalina). 2. Materiais e Métodos Animais: ratos machos adultos Wistar (250-300 g) obtidos do

Biotério da Universidade do Extremo Sul Catarinense. Os animais foram mantidos em ambiente climatizado (23 ± 1 aC) com ciclo claro-escuro de 12 horas (luzes acesas 07h00min), com água e alimentação 40F com ciclo claro-escuro de 12 horas (luzes acesas 07hOOmln), com água e alimentação padrão livre. Este estudo foi executado conforme as recomendações para o cuidado e o uso com o animal de acordo com a Sociedade Brasileira de Neurociências e Comportamento (SBNeC) e com a aprovação do Comitê de Ética da Universidade do Extremo Sul Catarinense.

Fármacos: Os animais receberam diariamente injeções ntraperitoneais de paroxetina (10 mg/kg), nortriptilina (1 5 mg/ kg) ou venlafaxina IO (mg/kg) durante 15 dias. Todos os fármacos foram dissolvidos em solução salina (veículo). Os animais controle receberam o veículo (1. 0 mUkg). Preparação dos tecidos e homogeneizados cerebral: Doze horas após a última injeção, os ratos foram mortos por decapitação, o cérebro foi rapidamente removido e o hipocampo, cerebelo, estriado, córtex pré-frontal e córtex cerebral foram separados.

As estruturas cerebrais foram homogeneizadas em tampão SETH (sacarose 250 mM, EDTA 2 mM, Trizma Base 10 mM e heparina 50 Ul/mL) (1 :10, p/v) pH 7,4. Os homogeneizados foram centrifugados a 800 x g durante IO minutos e os sobrenadantes mantidos a -70 oc até a determinação da atividade das enzimas utilizadas. O período máximo entre a preparação do homogeneizado e a análise enzimática foi sempre inferior a 5 dias. O teor de proteinas foi determinado pelo método descrito por Lowo,’ e colaboradores [25] usando albumina bovina como padrão.

Atividades de enzimas da cadeia respiratória mitocondrial: NADH desidrogenase (complexo l) foi avaliada pelo método descrito por Cassina e Radi [29] pela taxa de redução NADH-dependente ferricianeto em À = 420 nm. As atividades da succinato-2,6- dicloroindofenol (DCIP)-O NADH-dependente ferricianeto em À = 420 nm. As atividades da succinato-2,6-dicloroindofenol (DCIP)-oxidoredutase (complexo II) e succinato:citocromo c oxidoredutase (complexo 11-111) foram determinadas pelo método descrito por Fischer e colaboradores [30].

Atividade do complexo II foi avaliada seguindo o decaimento da absorbência devido à redução de 2,6-DCIP em 600 rim. Atividade do complexo 11-111 foi medida pela redução citocromo c pelo succinato em À = 550 nm. A atividade da citocromo c oxidase (complexo IV) foi analisada de acordo com o método escrito por Rustin e colaboradores [31], medido pela diminuição da absorbância devido à oxidação do citocromo c anteriormente reduzido em À = 550 nm.

As atividades da cadeia respiratória mitocondrial complexos foram calculados em nmol / min mg de proteína. Análise estatística: Os dados foram analisados pelo teste-t de Student’s, quando F foi significativo. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa Statistical Package for Social Science (SPSS). 3. Resultados Investigou-se, primeiramente, as atividades dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial na presença de nortriptilina em omogeneizados do córtex pré-frontal, hipocampo, estriado, cerebelo e córtex cerebral do cérebro de ratos.

A Figura 1 mostra que os ratos que receberam a administração deste antidepressivo apresentaram um aumento da atividade do complexo II no hipocampo e estriado, enquanto que córtex pré- frontal, cerebelo e córtex cerebral não foram afetados (Figura 1 B). Além disso, a atividade do complexo IV aumentou no córtex pré-frontal, estriado e córtex cerebral, sem afetar cerebelo e o hipocampo (Figura ID). Por outro lado pré-frontal, estriado e córtex cerebral, sem afetar cerebelo e o hipocampo (Figura 1 D). r outro lado, a administração crônica de nortriptilina não afetou a atividade dos complexos 11-111 nas estruturas cerebrais analisadas (Figuras IA e 1 C, respectivamente). O próximo conjunto de experimentos foi realizado para avaliar o efeito da paroxetina nas atividades dos complexos da cadeia respiratória. A Figura 2 mostra que a administração crônica de paroxetina aumentou a atividade do complexo no córtex pré- frontal, hipocampo, estriado e córtex cerebral, ao passo que o cerebelo não foi afetado (Figura 2A).

Além disso, a atividade do complexo II aumentou com a administração deste antidepressivo o hipocampo, estriado e córtex cerebral (Figura 23); e a atividade do complexo IV aumentou no córtex pré-frontal (Figura 20), sem efeitos em outras estruturas cerebrais. Por outro lado, a atividade do complexo 11-111 nao foi alterada pela administração de paroxetina em nenhuma das estruturas analisadas (Figura 2C). or fim, foi testada a influência da administração crônica de venlafaxina nas atividades dos complexos da cadeia respiratória. Pode ser observado na Figura 3, que a atividade do complexo aumentou no hipocampo, estriado e córtex cerebral (Figura 38), enquanto que a atividade do complexo IV aumentou apenas no órtex pré-frontal (Figura 3D). Por outro lado, as atividades do complexo I e 11-111 não foram alteradas pela administração de venlafaxna em nenhuma das estruturas analisadas (Figuras 3A e 3C, respectivamente). . Discussão A fosforilação oxidativa mitocondrial é a principal via de produção de ATP, que fornece até 95% do total de energia a principal via de produção de ATP, que fornece até 95% do total de energia necessária às células [32]. Na maioria dos organismos, a cadeia respiratória mitocondrial é composta por quatro complexos enzimáticos onde as unidades de transporte e elétrons translocam os prótons da matriz mitocondrial para a o espaço intermembrana.

A dissipação desses prótons acontece através da síntese catalítica de formação de ATP pela fosforilação do ADP [33]. Estudos têm sugerido que danos à cadeia de transporte de elétrons mitocondrial pode ser um fator importante na patogênese de uma série de transtornos psiquiátricos [34,35], incluindo a depressão maior. De fato, Gardner e colaboradores [36] mostraram uma diminuição significativa dos Índices de produção mitocondrial de ATP e da enzima mitocondrial no músculo de pacientes com transtorno depressivo maior.

Considerando que estressores da vida podem contribuir para o desenvolvimento da depressão, o estresse crônico vem sendo usado como um modelo animal de depressão. Neste cenário, fol relatado que Na+, K+-ATPase cerebral e a atividade complexos , III e IV da cadeia respiratória foram inibidos após o estresse crônico variável em ratos [37,38] e que os complexos 1-111 e Il- III da cadeia respiratória mitocondrial foram inibidos no cérebro de ratos após o estresse crônico [35].

Assis e colaboradores [39] também relataram que a administração aguda de cetamina e impramina aumentou a atividade de creatina quinase no cérebro e ratos. No presente trabalho, observou-se que a administração crônica de nortriptilina, paroxetina e venlafaxina aumentaram a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial no córtex pré- frontal, h 80F aumentaram a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial no córtex pré-frontal, hipocampo, estriado e córtex cerebral de ratos.

Nossos dados estão em concordância com outros estudos anteriores, em que a administração crônica de paroxetina modulou o metabolismo energético de ratos, aumentando a atividade de creatina quinase no córtex pré- rontal, hipocampo e estriado, aumentando as atividades da citrato sintase e succinato desidrogenase no córtex pré-frontal, hipocampo, estriado e córtex cerebral de ratos [40,41].

Curiosamente, algumas evidências sugerem para a possibilidade de que outros fármacos usados no tratamento de transtornos mentais também modulam o metabolismo energético, incluindo a fluoxetina [37]. Além disso, a eletroconvulsoterapia, que também é utilizada como uma terapia para depressão, mostrou provocar disturbios energéticos nos ratos, diminuindo as atividades de Na+, -ATPase e creatina quinase [42,43].

Em conclusão, demonstramos que as enzimas da cadeia respiratória mitocondrial são ativadas em cérebros de ratos adultos após administração crônica de nortriptilina, paroxetina e venlafaxina. Considerando que a deficiência de energia provavelmente está envolvida na fisiopatologia dos transtornos depressivos, especulamos que um aumento no metabolismo energético cerebral por antidepressivos pode ser um importante mecanismo de ação desses fármacos. Estes dados corroboram com outros estudos, sugerindo que alguns antidepressivos modulam o metabolismo energético cerebral. Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde – Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC) e conselho Nacion Pós-graduação em Ciências da Saúde – Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Referências [1] R. C. Kessler, E. E. Walters, Epidemiology of DSM-III-R major depression and minor depression among adolescents and young adults in the National Comorbidity Survey. Depress. Anxiety 7 (1998) 3-14. [2] J. R. Turner, A. G. Gil, Psychiatric and substance use disorders in

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