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A distribuição da matriz extracelular (MEC) é indispensável para permitir o deslocamento das células neoplásicas, alem de representar o principal mecanismo da capacidade invasiva dessas células. A MEC possui dois componentes principais: a) membrana basal; b) proteínas fibrosas e náo-fribosas intersticiais. As proteínas intersticiais são predominantemente colágenas, sobretudo do tipo l. Esta é a principal proteína de adesão entre as células e componentes do interstício, podendo se ligar ao colágeno, fibrina, proteoglicanos etc.

A fibronectina se liga às células por meio de uma sequência especifica de apenas três minoácidos (arginina-glicina-ácido aspártico) A membrana basal é uma estrutura laminar de distribuição universal localizada p endoteliais e o tecido predominantemente proteoglicanos sulfat a lamina é uma glico 0 Sw. p view nent page ‘ las epiteliais ou É constituída Ina e o a fibronectina, tividade de adesão entre célula e componentes do intersticio. Além disso, tem papel importante na movimentação celular.

Bioquimicamente, é composta por três polipeptídios que se organizam tridimensionalmente, formando uma molécula que contem três braços curtos e um longo. Na extremidade deste, há um sitio para igação com proteoglicanos sulfato de heparam; nas terminações dos braços curtos, estão os domínios de ligação ao colágeno tipo IV e à própria laminina; no vértice onde os braços curtos se juntam ao longo, há um sitio de ligação ao receptor de lamina existente nas células.

Numerosas evidências mostram que a habilidade das células de se ligarem a lamina guar Swipe to next guarda relação com sua capacidade de migração através dos tecidos ou da parede vascular. Nos tumores, há correlação entre o numero de receptores de laminina por célula maligna e sua apacidade de originar metástases. Ao lado disso, os receptores de laminina em epitélios normais estão localizados apenas na região de ancoragem das células à membrana basal; em células malignas, alem de mais numerosos, os receptores encontram- se distribuídos em toda a sua superfície celular.

O tratamento de células malignas com fragmentos que se ligam especificamente ao receptor da laminina inibe a formação de metástases. Além dos receptores para laminina, as células malignas possuem também integrinas, que atuam como receptores vários componentes da matriz extracelular (fibronectina etc). A primeira barreira que uma célula epitelial maligna encontra pela frente é a membrana basal. Para transpô-la, as células neoplásicas secretam colagenase IV, havendo boa correlação entre a quantidade dessas enzimas e a capacidade de originar metástase.

Para atravessar o estroma conjuntivo, as células cancerosas liberam colagenases I e III. A plasmina degrada varias moléculas não-colágenas da matriz extracelular alem de ativar a colagenase IV, que é secretada sob forma inativa. Quanto maior a capacidade de as células tumorais produzirem essas enzimas, maior é o seu otencial de originar metástase. As atividades dessas enzimas é modulada por ativadores e inibidores específicos.

Entre os inibidores, os mais conhecidos são os TIMP (de Tissue Inhibitor of Metallo Protease). O YIMP-I inibe as colagenases intersticiais e a estromelisina, também uma protease tecidual; o TIMP-2 inibe colagenase IV. Há correlação inversa entre as taxas de YIMP aumentam o potencial metastático de 2 40 colagenase IV. Há correlação inversa entre as taxas de YIMP aumentam o potencial metastático de células tumorais, enquanto a administração de TIMP inibe a formação de metástases.

A invasão dos vasos sanguíneos ou linfático se deve ? propriedade das células malignas de destruir a matriz e de se locomover, possibilitando vencer a membrana basal SOS vasos e penetrar na sua luz, especialmente nos capilares e vênulas, de parede mais fina. Os vasos linfáticos são facilmente permeáveis por terem parede mais fina. A produção de quimiocinas por células endoteliais dos vasos sanguíneos e linfáticos exerce papel quimiotático importante na invasão vascular.

Caindo na circulação, as células neoplásicas, para sobrevierem, precisam se evadir dos mecanismos de defesa natos e adaptativos representados por anticorpos, células citotóxicas naturais (T CD8+) e macrófagos. Os subclones que se desenvolvem essas capacidade sobrevivem e tem chance de aderir ao endotélio nos vasos sanguíneos do órgão-alvo. A aderência das células cancerosas ao endotélio vascular do órgão onde a metástase se forma segue os mesmos mecanismos da aderência leucocitária na inflamação.

A ativação do endotélio pode favorecer essa aderência, pois aumenta a expressão de selectinas E, VECAM e ICAM. por tudo isso, inflamações nos órgão-alvo podem favorecer a instalação de metástase. A transmigração ou diapedese da célula cancerosa depende da ação quimiotática produzidos no estroma do órgão-alvo ou do próprio endotélio vascular. As tumorais possuem receptores para quimiocinas e atendem ao gradiente desses peptídeos, deslocando-se. Tal quimiotaxia parece importante para a localização de células metastáticas em alguns órgãos-alvos.

Célula de melonama, por exemplo, expressam os rece 3 40 células metastáticas em alguns órgãos-alvos. Célula de melonama, por exemplo, expressam os receptores de quimiocinas CCR7 e CCRIO; metástase de melanoma são requentes nos locais (linfonodos e pele) onde se produzem as quimiocnas ligantes desses receptores (CCL21 ou SLC e CXCL12 ou SDF) da mesma forma, células do carcionoma mamário expressam CCR7 e CXCR4, cujos ligantes (CCL21 e CCL 12) são abundantes nos linfonodos, ossos e pulmões, sedes comuns de metástase desse tumor. ma vez atravessada a parede vascular, a ultima etapa do processo de metastatizaçao é o crescimento secundário no novo local. Para isso, as células neoplásicas necessitam continuar sua atividade proliferativa para formar uma nova colônia, que depende de fatores de crescimento existentes no órgão-alvo e da apacidade da célula neoplásica induzir angiogênese. A agiogênese nos tumores se faz por meio dos mesmos mecanismos da angiogênese que ocorre nos processos de cicatrização de feridas e nas inflamações.

As células tumorais passam a produzir e excretar fatores angiogênicos, como VEGF e FGF, que atuam no endotélio dos capilares vizinhos induzindo sua proliferação, migração e diferenciação em novos capilares. A angiogênese é a mais intensa e mais acelerada quando as células tumorais passam a produzir, por ativação de proteases da matriz, fatores de crescimento e diferenciação como o PRDF (ou HGF u SF), fator que age em receptores do endotélio favorecendo a migração e a reorganização dessas células em novos vasos. ? interessante que esse fator de crescimento também influência a proliferação e a capacidade de deslocamento e invasão das células cancerosas. Por essa razão, existe certa correlação entre a angiogênese e malignidade: quanto maior a atividade angiogêruca, mal 4 40 correlação entre a angiogênese e malignidade: quanto maior a atividade angiogênica, maior é a potência de manifestação do câncer e mais rápida é sua progressão. Vias de Disseminação dos Tumores Via linfática ? a principal via de disseminação inicial dos carcinomas.

Como regra geral, o primeiro sitio das metástases é o Infonodo mais próximo na via de drenagem do tumor (linfonodo sentinela). Por isso mesmo, as primeiras metástase linfonodais de um câncer do pulmão aparecem no linfonodos do hilo pulmonar, enquanto as do câncer de mama surgem primeiro nos linfonodos axilares. Após o comprimento da cadeia linfonodal mais próxima, outros linfonodos situados imediatamente adiante podem ser acometidos. Algumas vezes, no entanto, as metástase “saltam” o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem em infonodos não relacionados topograficamente com a sede do tumor. ? o caso, por exemplo, de metástase supraclavicular de um câncer gástrico. Via Sanguínea Células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Embora o processo de metastatizaçao não seja aleatório, já que as células tumorais circulantes precisam se aderir ao endotélio do órgão-alvo e responder aos estímulos ele gerados, em geral as s 0 daqueles que originam metástase. Aliás a presença de células malignas na circulação não indica obrigatoriamente a formação e metástase.

Outras Vias O transporte de células neoplásicas pode ser feito também por canais, ductos ou cavidades naturais; o movimento das vísceras ou dos líquido dessas cavidades deslocam as células para diferentes sítios, onde podem se implantar. Quando atingem a pleura ou o peritônio, por exemplo, células neoplásicas podem dar metástase nos folhetos visceral ou parietal da serosa e nos órgãos subjacentes. Quando a metástase de carcinomas são difusas no peritónio, fala-se carcionomatose peritoneal.

Células de tumores mucossecretores dos ovários ou de apêndice cecal odem cair na cavidade peritoneal, implantar-se na serosa e produzir grande quantidade de material gelatinoso, formando o chamado pseudomixoma peritoneal. Metástase podem se implantar no trajeto de feridas cirúrgicas ou de agulhas utilizadas para punções-biópsias. Felizmente, essas complicações de biópsia por punção com agulha fina ou grossa é pouco frequente, não invadindo o seu uso como método prático e eficaz para diagnostico de muitos tumores. Aspectos Clínicos Não existe uma forma única de apresentação clinica das metástase.

Os principais padrões de manifestações são: a) tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente, sem se identificar metástase, as quais aparecem nesse depois; b) o tumor primitivo é diagnosticado e já existe metástase; c) identifica se metastase mas não se encontra o tumor primitivo; d) o tumor primitivo é identificado e ex irado, não se identificando metástase, que aparecem metástase dormente); dormente); e) o tumor primitivo é identificado já com metástase e, após sua remoção cirurgica, as metástases regridem (casos raros de carcinoma de células renais e cariocarcinoma) .

Carcinogênese. Mecanismos Básicos de Formação e Desenvolvimento dos Tumores Células tumorais de originam de células normais que sofrem a ação de um ou mais agentes cancerígenos, os quais provocam alterações no DNA. Ao receberem a agressão de um agente tumorigênico, células que estão no ciclo celular ou que são capazes de nele entrar dão origem a clones de células transformadas. O aparecimento de tumores em tecidos com células perenes deve estar relacionando a alteração em células tronco indiferenciadas (p. x. , transformação de neuroblastos, originado neuroblastoma no cerebelo). A imortalização, primeira alteração importante na ransformação maligna, decorre de mutação inativadora. Alterações nesses genes responsáveis por: • a) sintetizar e liberear fatores de crescimento de efeito autócrino; b) produzir receptores para fatores de crescimento; c)sintetizar outros fatores de crescimento; d) ativar a transmissão de sinais dos receptores de crescimento ate o núcleo. ?? Insensibilizar aos estímulos inibidores da proliferação celular. Os principais responsáveis pela inibição da proliferação celular são as prote[nas p53 e prb. Seus genes são controlados por sinais estimuladores que vêm da superfície das células pelo contato om outras células ou com a matriz extracelular, ou por sinais inibidores, doa quais o mais importantes é o TGFbeta. • Capacidade de se evadir da apoptose.

A evasão da apoptose se faz por: 1) mutações que inativam genes que favorecem a apoptose (família bax) ou que codificam proteínas transdutoras de sinais ativador 40 favorecem a apoptose (família bax) ou que codificam proteínas transdutoras de sinais ativadores de apoptose; 2) hiperexpressao de genes antipoptóticos. • Síntese continuada da telemerase, enzima responsável pelo alongamento dos telômeros, mantendo assim a capacidade ndefinida de replicação das células.

Ao longo do processo, as células imortalizadas adquirem as seguintes propriedades: 1) angiogênese sustentada, por meio da produção de fatores angiogênicos nos tumores é crucial para garantir a nutrição das células no tumor. 2) Capacidade de invadir tecidos e metastatizar, possibilitada pelo rompimento da adesão com as células vizinhas, produção de metaloproteases que destroem a matriz extracelular, expressão de receptores para fatores quimiotáticosgerados na matriz e síntese de fatores quimiotáticos de defeito autócritos que promovem o deslocamento das células trasnformadas.

Em praticamente todos os tumores malignos são encontradas alterações na expressão de cadeias (expressão baixa ou mutação), das cateninas (mutação nas proteínas que favorecem sua degeneração, como a APC) e das metaloproteases (geralmente hiperexpressao dos genes). 3) A formação de novas colônias tumorais em outros órgãos (metástase) depende de a célula neoplásica estar em condições não só de invadir a parede dos vãos e cair na circulação como também de evadir dos mecanismos de defesa, aderir-se ao endotélio do órgão-alvo, migrar para o interstício e proliferar, iniciando um novo tumor.

As alterações genéticas que conduzem à imortalizaçao e ? capacidade de invadir e metastizar são progressivas, acentuando- se com a evolução do tumor devido à instabilidade que se instala no genoma das células. O desenvolvimento do câncer não depende apenas de 8 40 instala no genoma das células. alterações genéticas ou epigenéticas nas células afetadas. O tumor possui células tumorais que vivem suportadas pelo estoma do tecido onde se originou, no qual existem células de defesa que procuram eliminar o clone anômalo. As reações inflamatórias também influencia a progressão das eoplasias.

De fato, muitas inflamações crônicas se associam a cânceres, como colite ulcerativa (carcinoma colarretal), hepatite crônica B ou C (carcinoma hepatocelular), gastrite crônica pelo Helicobacter pylori (linfoma e adenocarcinoma gástrico), cistite granulomatosa pleo Sschistosoma haematobium (carcinoma da bexiga), entre outras. A carcionogênese não depende somente de um distúrbio na proliferação celular; ela é influenciada também por outras propriedades que as células adquirem por alterações genéticas, mas fortemente influenciadas pelo meio (estroma) onde essas células proliferam.

Citocinas pró-inflamatorias e quimiocinas liberadas na inflamação, especialmente nas inflamações crônicas, são importantes para governar a agiogênese, sobretudo a mais precoce, que garante a sobrevivência das células mortalizadas. Essas substancias são também importante para estimular a degradação da matriz extracelular, o que favorece a migração das células transformadas. O crescimento do tumor é favorecido, portanto, quando a reação inflamatória resulta na liberação de quantidade balanceada de estímulos angiogênicos.

Etiopatogênese das Neoplasias Nos últimos anos, houve extraordinário avanço dos onhecimentos sobre a etiologia e patogênese das neoplasias e, junto com ele, a constatação de que fatores genéticos e componentes ambientais, notadamente alguns vírus, certos a a constatação de que fatores genéticos e componentes ambientais, notadamente alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias químicas variadas, têm papel decisivo no aparecimento de vários tumores humanos e de animais.

Em outras palavras: os tumores são entendidos como o resultado de agressões ambientais em um individuo geneticamente suscetível. Como não existe causa única para o câncer, também não existe m modo único de ação dos canderigenos. Como já descrito e documentado em estudos In vitro e In vivo, tanto em humanos como animais de laboratório, o câncer é o produto final de um processo complexo que se desenvolve em múltiplos estágios. Em cada um deles, ocorrem alterações genéticas e epigenéticas em células suscetiVeis, as quais acabam adquirindo crescimento seletivo e expansão clonal.

Todos os cancerígenos químicos, físicos ou biológicos têm como alvo o DNA e, portanto, os genes. Hoje esta bem claro que os cânceres surgem por alterações em grupos de genes ssociados com o crescimento e a diferenciação das células (oncogenes e genes supressores de tumor) Genes e Neoplasias A idéia atual pressupõe que o câncer se desenvolve, em ultima instância, em um substrato molecular das células (o DNA), sobre o qual atuam fatores ambientais de ordem variada.

Dentro desses atendimentos, o câncer pode ser considerado uma “doença genômica” de células somáticas. Na realidade, pode-se entender as neoplasias como doença determinadas por alterações na expressão de certos genes, es ecialmente daqueles que regulam o crescimento e a diferen Ias, que conferem a elas 0 DF 40