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A distribuiзгo da matriz extracelular (MEC) й indispensбvel para permitir o deslocamento das cйlulas neoplбsicas, alem de representar o principal mecanismo da capacidade invasiva dessas cйlulas. A MEC possui dois componentes principais: a) membrana basal; b) proteнnas fibrosas e nбo-fribosas intersticiais. As proteнnas intersticiais sгo predominantemente colбgenas, sobretudo do tipo l. Esta й a principal proteнna de adesгo entre as cйlulas e componentes do interstнcio, podendo se ligar ao colбgeno, fibrina, proteoglicanos etc.

A fibronectina se liga аs cйlulas por meio de uma sequкncia especifica de apenas trкs minoбcidos (arginina-glicina-бcido aspбrtico) A membrana basal й uma estrutura laminar de distribuiзгo universal localizada p endoteliais e o tecido predominantemente proteoglicanos sulfat a lamina й uma glico 0 Swip view nent page ‘ las epiteliais ou Й constituнda Ina e o a fibronectina, tividade de adesгo entre cйlula e componentes do intersticio. Alйm disso, tem papel importante na movimentaзгo celular.

Bioquimicamente, й composta por trкs polipeptнdios que se organizam tridimensionalmente, formando uma molйcula que contem trкs braзos curtos e um longo. Na extremidade deste, hб um sitio para igaзгo com proteoglicanos sulfato de heparam; nas terminaзхes dos braзos curtos, estгo os domнnios de ligaзгo ao colбgeno tipo IV e а prуpria laminina; no vйrtice onde os braзos curtos se juntam ao longo, hб um sitio de ligaзгo ao receptor de lamina existente nas cйlulas.

Numerosas evidкncias mostram que a habilidade das cйlulas de se ligarem a lamina guar Swipe to next guarda relaзгo com sua capacidade de migraзгo atravйs dos tecidos ou da parede vascular. Nos tumores, hб correlaзгo entre o numero de receptores de laminina por cйlula maligna e sua apacidade de originar metбstases. Ao lado disso, os receptores de laminina em epitйlios normais estгo localizados apenas na regiгo de ancoragem das cйlulas а membrana basal; em cйlulas malignas, alem de mais numerosos, os receptores encontram- se distribuнdos em toda a sua superfнcie celular.

O tratamento de cйlulas malignas com fragmentos que se ligam especificamente ao receptor da laminina inibe a formaзгo de metбstases. Alйm dos receptores para laminina, as cйlulas malignas possuem tambйm integrinas, que atuam como receptores vбrios componentes da matriz extracelular (fibronectina etc). A primeira barreira que uma cйlula epitelial maligna encontra pela frente й a membrana basal. Para transpф-la, as cйlulas neoplбsicas secretam colagenase IV, havendo boa correlaзгo entre a quantidade dessas enzimas e a capacidade de originar metбstase.

Para atravessar o estroma conjuntivo, as cйlulas cancerosas liberam colagenases I e III. A plasmina degrada varias molйculas nгo-colбgenas da matriz extracelular alem de ativar a colagenase IV, que й secretada sob forma inativa. Quanto maior a capacidade de as cйlulas tumorais produzirem essas enzimas, maior й o seu otencial de originar metбstase. As atividades dessas enzimas й modulada por ativadores e inibidores especнficos.

Entre os inibidores, os mais conhecidos sгo os TIMP (de Tissue Inhibitor of Metallo Protease). O YIMP-I inibe as colagenases intersticiais e a estromelisina, tambйm uma protease tecidual; o TIMP-2 inibe colagenase IV. Hб correlaзгo inversa entre as taxas de YIMP aumentam o potencial metastбtico de 2 40 colagenase IV. Hб correlaзгo inversa entre as taxas de YIMP aumentam o potencial metastбtico de cйlulas tumorais, enquanto a administraзгo de TIMP inibe a formaзгo de metбstases.

A invasгo dos vasos sanguнneos ou linfбtico se deve ? propriedade das cйlulas malignas de destruir a matriz e de se locomover, possibilitando vencer a membrana basal SOS vasos e penetrar na sua luz, especialmente nos capilares e vкnulas, de parede mais fina. Os vasos linfбticos sгo facilmente permeбveis por terem parede mais fina. A produзгo de quimiocinas por cйlulas endoteliais dos vasos sanguнneos e linfбticos exerce papel quimiotбtico importante na invasгo vascular.

Caindo na circulaзгo, as cйlulas neoplбsicas, para sobrevierem, precisam se evadir dos mecanismos de defesa natos e adaptativos representados por anticorpos, cйlulas citotуxicas naturais (T CD8+) e macrуfagos. Os subclones que se desenvolvem essas capacidade sobrevivem e tem chance de aderir ao endotйlio nos vasos sanguнneos do уrgгo-alvo. A aderкncia das cйlulas cancerosas ao endotйlio vascular do уrgгo onde a metбstase se forma segue os mesmos mecanismos da aderкncia leucocitбria na inflamaзгo.

A ativaзгo do endotйlio pode favorecer essa aderкncia, pois aumenta a expressгo de selectinas E, VECAM e ICAM. por tudo isso, inflamaзхes nos уrgгo-alvo podem favorecer a instalaзгo de metбstase. A transmigraзгo ou diapedese da cйlula cancerosa depende da aзгo quimiotбtica produzidos no estroma do уrgгo-alvo ou do prуprio endotйlio vascular. As tumorais possuem receptores para quimiocinas e atendem ao gradiente desses peptнdeos, deslocando-se. Tal quimiotaxia parece importante para a localizaзгo de cйlulas metastбticas em alguns уrgгos-alvos.

Cйlula de melonama, por exemplo, expressam os rece 3 40 cйlulas metastбticas em alguns уrgгos-alvos. Cйlula de melonama, por exemplo, expressam os receptores de quimiocinas CCR7 e CCRIO; metбstase de melanoma sгo requentes nos locais (linfonodos e pele) onde se produzem as quimiocnas ligantes desses receptores (CCL21 ou SLC e CXCL12 ou SDF) da mesma forma, cйlulas do carcionoma mamбrio expressam CCR7 e CXCR4, cujos ligantes (CCL21 e CCL 12) sгo abundantes nos linfonodos, ossos e pulmхes, sedes comuns de metбstase desse tumor. ma vez atravessada a parede vascular, a ultima etapa do processo de metastatizaзao й o crescimento secundбrio no novo local. Para isso, as cйlulas neoplбsicas necessitam continuar sua atividade proliferativa para formar uma nova colфnia, que depende de fatores de crescimento existentes no уrgгo-alvo e da apacidade da cйlula neoplбsica induzir angiogкnese. A agiogкnese nos tumores se faz por meio dos mesmos mecanismos da angiogкnese que ocorre nos processos de cicatrizaзгo de feridas e nas inflamaзхes.

As cйlulas tumorais passam a produzir e excretar fatores angiogкnicos, como VEGF e FGF, que atuam no endotйlio dos capilares vizinhos induzindo sua proliferaзгo, migraзгo e diferenciaзгo em novos capilares. A angiogкnese й a mais intensa e mais acelerada quando as cйlulas tumorais passam a produzir, por ativaзгo de proteases da matriz, fatores de crescimento e diferenciaзгo como o PRDF (ou HGF u SF), fator que age em receptores do endotйlio favorecendo a migraзгo e a reorganizaзгo dessas cйlulas em novos vasos. ? interessante que esse fator de crescimento tambйm influкncia a proliferaзгo e a capacidade de deslocamento e invasгo das cйlulas cancerosas. Por essa razгo, existe certa correlaзгo entre a angiogкnese e malignidade: quanto maior a atividade angiogкruca, mal 4 40 correlaзгo entre a angiogкnese e malignidade: quanto maior a atividade angiogкnica, maior й a potкncia de manifestaзгo do cвncer e mais rбpida й sua progressгo. Vias de Disseminaзгo dos Tumores Via linfбtica ? a principal via de disseminaзгo inicial dos carcinomas.

Como regra geral, o primeiro sitio das metбstases й o Infonodo mais prуximo na via de drenagem do tumor (linfonodo sentinela). Por isso mesmo, as primeiras metбstase linfonodais de um cвncer do pulmгo aparecem no linfonodos do hilo pulmonar, enquanto as do cвncer de mama surgem primeiro nos linfonodos axilares. Apуs o comprimento da cadeia linfonodal mais prуxima, outros linfonodos situados imediatamente adiante podem ser acometidos. Algumas vezes, no entanto, as metбstase “saltam” o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem em infonodos nгo relacionados topograficamente com a sede do tumor. ? o caso, por exemplo, de metбstase supraclavicular de um cвncer gбstrico. Via Sanguнnea Cйlulas cancerosas que penetram na corrente sanguнnea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Embora o processo de metastatizaзao nгo seja aleatуrio, jб que as cйlulas tumorais circulantes precisam se aderir ao endotйlio do уrgгo-alvo e responder aos estнmulos ele gerados, em geral as s 0 daqueles que originam metбstase. Aliбs a presenзa de cйlulas malignas na circulaзгo nгo indica obrigatoriamente a formaзгo e metбstase.

Outras Vias O transporte de cйlulas neoplбsicas pode ser feito tambйm por canais, ductos ou cavidades naturais; o movimento das vнsceras ou dos lнquido dessas cavidades deslocam as cйlulas para diferentes sнtios, onde podem se implantar. Quando atingem a pleura ou o peritфnio, por exemplo, cйlulas neoplбsicas podem dar metбstase nos folhetos visceral ou parietal da serosa e nos уrgгos subjacentes. Quando a metбstase de carcinomas sгo difusas no peritуnio, fala-se carcionomatose peritoneal.

Cйlulas de tumores mucossecretores dos ovбrios ou de apкndice cecal odem cair na cavidade peritoneal, implantar-se na serosa e produzir grande quantidade de material gelatinoso, formando o chamado pseudomixoma peritoneal. Metбstase podem se implantar no trajeto de feridas cirъrgicas ou de agulhas utilizadas para punзхes-biуpsias. Felizmente, essas complicaзхes de biуpsia por punзгo com agulha fina ou grossa й pouco frequente, nгo invadindo o seu uso como mйtodo prбtico e eficaz para diagnostico de muitos tumores. Aspectos Clнnicos Nгo existe uma forma ъnica de apresentaзгo clinica das metбstase.

Os principais padrхes de manifestaзхes sгo: a) tumor primitivo й identificado e removido cirurgicamente, sem se identificar metбstase, as quais aparecem nesse depois; b) o tumor primitivo й diagnosticado e jб existe metбstase; c) identifica se metastase mas nгo se encontra o tumor primitivo; d) o tumor primitivo й identificado e ex irado, nгo se identificando metбstase, que aparecem metбstase dormente); dormente); e) o tumor primitivo й identificado jб com metбstase e, apуs sua remoзгo cirurgica, as metбstases regridem (casos raros de carcinoma de cйlulas renais e cariocarcinoma) .

Carcinogкnese. Mecanismos Bбsicos de Formaзгo e Desenvolvimento dos Tumores Cйlulas tumorais de originam de cйlulas normais que sofrem a aзгo de um ou mais agentes cancerнgenos, os quais provocam alteraзхes no DNA. Ao receberem a agressгo de um agente tumorigкnico, cйlulas que estгo no ciclo celular ou que sгo capazes de nele entrar dгo origem a clones de cйlulas transformadas. O aparecimento de tumores em tecidos com cйlulas perenes deve estar relacionando a alteraзгo em cйlulas tronco indiferenciadas (p. x. , transformaзгo de neuroblastos, originado neuroblastoma no cerebelo). A imortalizaзгo, primeira alteraзгo importante na ransformaзгo maligna, decorre de mutaзгo inativadora. Alteraзхes nesses genes responsбveis por: • a) sintetizar e liberear fatores de crescimento de efeito autуcrino; b) produzir receptores para fatores de crescimento; c)sintetizar outros fatores de crescimento; d) ativar a transmissгo de sinais dos receptores de crescimento ate o nъcleo. ?? Insensibilizar aos estнmulos inibidores da proliferaзгo celular. Os principais responsбveis pela inibiзгo da proliferaзгo celular sгo as prote[nas p53 e prb. Seus genes sгo controlados por sinais estimuladores que vкm da superfнcie das cйlulas pelo contato om outras cйlulas ou com a matriz extracelular, ou por sinais inibidores, doa quais o mais importantes й o TGFbeta. • Capacidade de se evadir da apoptose.

A evasгo da apoptose se faz por: 1) mutaзхes que inativam genes que favorecem a apoptose (famнlia bax) ou que codificam proteнnas transdutoras de sinais ativador 40 favorecem a apoptose (famнlia bax) ou que codificam proteнnas transdutoras de sinais ativadores de apoptose; 2) hiperexpressao de genes antipoptуticos. • Sнntese continuada da telemerase, enzima responsбvel pelo alongamento dos telфmeros, mantendo assim a capacidade ndefinida de replicaзгo das cйlulas.

Ao longo do processo, as cйlulas imortalizadas adquirem as seguintes propriedades: 1) angiogкnese sustentada, por meio da produзгo de fatores angiogкnicos nos tumores й crucial para garantir a nutriзгo das cйlulas no tumor. 2) Capacidade de invadir tecidos e metastatizar, possibilitada pelo rompimento da adesгo com as cйlulas vizinhas, produзгo de metaloproteases que destroem a matriz extracelular, expressгo de receptores para fatores quimiotбticosgerados na matriz e sнntese de fatores quimiotбticos de defeito autуcritos que promovem o deslocamento das cйlulas trasnformadas.

Em praticamente todos os tumores malignos sгo encontradas alteraзхes na expressгo de cadeias (expressгo baixa ou mutaзгo), das cateninas (mutaзгo nas proteнnas que favorecem sua degeneraзгo, como a APC) e das metaloproteases (geralmente hiperexpressao dos genes). 3) A formaзгo de novas colфnias tumorais em outros уrgгos (metбstase) depende de a cйlula neoplбsica estar em condiзхes nгo sу de invadir a parede dos vгos e cair na circulaзгo como tambйm de evadir dos mecanismos de defesa, aderir-se ao endotйlio do уrgгo-alvo, migrar para o interstнcio e proliferar, iniciando um novo tumor.

As alteraзхes genйticas que conduzem а imortalizaзao e ? capacidade de invadir e metastizar sгo progressivas, acentuando- se com a evoluзгo do tumor devido а instabilidade que se instala no genoma das cйlulas. O desenvolvimento do cвncer nгo depende apenas de 8 40 instala no genoma das cйlulas. alteraзхes genйticas ou epigenйticas nas cйlulas afetadas. O tumor possui cйlulas tumorais que vivem suportadas pelo estoma do tecido onde se originou, no qual existem cйlulas de defesa que procuram eliminar o clone anфmalo. As reaзхes inflamatуrias tambйm influencia a progressгo das eoplasias.

De fato, muitas inflamaзхes crфnicas se associam a cвnceres, como colite ulcerativa (carcinoma colarretal), hepatite crфnica B ou C (carcinoma hepatocelular), gastrite crфnica pelo Helicobacter pylori (linfoma e adenocarcinoma gбstrico), cistite granulomatosa pleo Sschistosoma haematobium (carcinoma da bexiga), entre outras. A carcionogкnese nгo depende somente de um distъrbio na proliferaзгo celular; ela й influenciada tambйm por outras propriedades que as cйlulas adquirem por alteraзхes genйticas, mas fortemente influenciadas pelo meio (estroma) onde essas cйlulas proliferam.

Citocinas prу-inflamatorias e quimiocinas liberadas na inflamaзгo, especialmente nas inflamaзхes crфnicas, sгo importantes para governar a agiogкnese, sobretudo a mais precoce, que garante a sobrevivкncia das cйlulas mortalizadas. Essas substancias sгo tambйm importante para estimular a degradaзгo da matriz extracelular, o que favorece a migraзгo das cйlulas transformadas. O crescimento do tumor й favorecido, portanto, quando a reaзгo inflamatуria resulta na liberaзгo de quantidade balanceada de estнmulos angiogкnicos.

Etiopatogкnese das Neoplasias Nos ъltimos anos, houve extraordinбrio avanзo dos onhecimentos sobre a etiologia e patogкnese das neoplasias e, junto com ele, a constataзгo de que fatores genйticos e componentes ambientais, notadamente alguns vнrus, certos a a constataзгo de que fatores genйticos e componentes ambientais, notadamente alguns vнrus, certos agentes fнsicos e substвncias quнmicas variadas, tкm papel decisivo no aparecimento de vбrios tumores humanos e de animais.

Em outras palavras: os tumores sгo entendidos como o resultado de agressхes ambientais em um individuo geneticamente suscetнvel. Como nгo existe causa ъnica para o cвncer, tambйm nгo existe m modo ъnico de aзгo dos canderigenos. Como jб descrito e documentado em estudos In vitro e In vivo, tanto em humanos como animais de laboratуrio, o cвncer й o produto final de um processo complexo que se desenvolve em mъltiplos estбgios. Em cada um deles, ocorrem alteraзхes genйticas e epigenйticas em cйlulas suscetiVeis, as quais acabam adquirindo crescimento seletivo e expansгo clonal.

Todos os cancerнgenos quнmicos, fнsicos ou biolуgicos tкm como alvo o DNA e, portanto, os genes. Hoje esta bem claro que os cвnceres surgem por alteraзхes em grupos de genes ssociados com o crescimento e a diferenciaзгo das cйlulas (oncogenes e genes supressores de tumor) Genes e Neoplasias A idйia atual pressupхe que o cвncer se desenvolve, em ultima instвncia, em um substrato molecular das cйlulas (o DNA), sobre o qual atuam fatores ambientais de ordem variada.

Dentro desses atendimentos, o cвncer pode ser considerado uma “doenзa genфmica” de cйlulas somбticas. Na realidade, pode-se entender as neoplasias como doenзa determinadas por alteraзхes na expressгo de certos genes, es ecialmente daqueles que regulam o crescimento e a diferen Ias, que conferem a elas 0 DF 40