Raquitismo
ntroduçao RAQUITISMO É UMA DOENÇA ÓSSEA Caracterizada pela diminuição da mineralização da placa epifisária de crescimento e a osteomalacia é caracterizada pela diminuição da mineralização do osso cortical e trabecular, com acúmulo de tecido osteóide não mineralizado ou pouco mineralizado. São processos que, em geral, ocorrem associados. Após o fechamento da cartilagem epifisária, ao término do crescimento, apenas a osteomalacia permanece (1 ,2). A formação e o crescimento ósseo dependem da produção da matriz óssea, composta principalmente por colágeno, e de sua mineralização atravé compostos basicame
OF21 de mineralização tem Swipe nentp inadequada concentr comprometimento d is de hidroxiapatita, falha do processo IS causas, a íons, e a falta ou sponsáveis por sua absorção, particularmente a vitamina D (3,4). Raquitismo e Osteomalacia A vitamina D no organismo é proveniente da dieta e, principalmente, da sua síntese na pele a partir da conversão do enzimas, a 1,25(OH)2D, ou calcitriol, é o principal metabólito ativo. A atividade da 1 n-hidroxilase renal é regulada pelo paratormônio (PTH), Ca, P e pelo próprio calcitriol (4,5).
Ainda no rim, uma 3a enzima, a P450 citocromo mitocondrial-24 hidroxilase, cataliza 24 hidroxilação da 250HD e da 1,25(OH)2D, produzindo os metabolites e respectivamente (3,6,7). A 1 liga-se a receptores especiTicos e ativa a transcrição de vários genes nos órgãos alvo (8-11). O receptor para 1,25(OH)2D (VDR) pertence à superfamília dos receptores nucleares e, normalmente, forma homodímeros, ou heterodímeros principalmente com os receptores do ácido retinóico (RAR) e do ácido 9-CiS-retinóiC0 (RXR) (10,12, 13).
Ações não genômicas da 1 são realizadas através de receptores de membrana com propriedades de ligação hormonal diferentes dos receptores nucleares e citosólicos. Esses eceptores são responsáveis pelo estímulo hormonal rápido da absorção intestinal de Ca, denominado transcaltáquia (14). A promove a absorção de Ca e p no intestino e a reabsorção de P no túbulo proximal renal. Através do aumento da concentração de Ca extracelular controla, indiretamente, a secreção de (PTH) e tem ação inibitória direta sobre a sua transcrição gênica nas paratiróides (8, 10, 15).
A redução da calcemia determina o aumento da secreção de PTH, que estimula a reabsorção tubular de Ca, promove a sua mobilização a partir do osso e estimula a formação de 1 ,25(OH)2D. A cartilagem de rescimento contém receptores intracelulares para e 24,25(OH)2D nos condrócitos das zonas proliferativa e hipertrófica, onde promove o aumento da concentração de Ca, 21 condrócitos das zonas proliferativa e hipertrófica, onde promove o aumento da concentração de Ca, estimula a produção das interleucinas 1 1) e 1 C] e promovem a proliferação celular (16,17).
Vários órgãos possuem receptores para a vitamina D, (linfócitos, monócitos, adipócitos, hipófise, ovários, testículos, mamas, próstata, timo, músculo cardíaco) indicando a sua participação em outros processos fisiológicos além da formação óssea (12,18).
Classificação relacionada à concentração de Ca, P e vitamina D: • Vitamina D Redução dos metabólitos circulantes Exposição insuficiente à luz ultra-violeta Vitamina D insuficiente na dieta Síndromes de má absorção Metabolismo anormal Hepatopatias crônicas Insuficiência renal crônica Acidose sistêmica Uso de Anticonvulsivantes Genéticas Dependente de vitamina D tipo I: mutações no gene da enzima 1 L] hidroxilase (12q 13), autossômica recessiva (19-27).
Dependente de vitamina D tipo II ou Resistente à vitamina D: mutações no gene do receptor da vitamina D (1 2q 4), autossômica recessiva (28-31 Defeitos da proteína transportadora da vitamina D – DBP (4q) ou do seu receptor (megalina) (32,33). • Fosfato Perda renal: tubulopatias, S. Fanconi, oncogénica (fator humoral fosfatúrico – fosfatonina) (34-36). Síndromes de má absorção Medicamentos: antiácidos (hidróxido de alumínio) Hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X (XP 22): mutações no gene PEX (37-39).
Hipofosfatemia autossômica recessiva, ou dominante (12p 13) (36,41 Hipofosfatemia com hipe • Defeitos primários da mineralização Hereditários: hipofosfatasia autossômica recessiva ou dominante IP 36) (4345). Adquiridos: uso de medicamentos como fluoretos, etidronatos, alumínio, chumbo. QUADRO CLINICO Apesar da existência de características específicas, as principais manifestações clinicas são semelhantes nos diferentes tipos de raquitismo e osteomalacia, sendo mais precoces nos casos hereditários.
Os primeiros sinais e sintomas podem surgir desde o IC ano de vida e progredir com a idade, principalmente nas regiões de desenvolvimento mais rápido. Há atraso no fechamento das fontanelas cranianas, no crescimento, e no desenvolvimento motor; fronte olímpica, craniotabes, etardo na erupção dos dentes, que apresentam estrias, maior propensão às infecções e hipoplasia do esmalte. O abaulamento da junção costo-condral determina o aparecimento do sinal conhecido como rosário raquítico.
Os ossos longos apresentam extremidades alargadas, encurvamentos, genu varo ou valgo, coxa vara. A coluna vertebral pode apresentar deformidades em “S”, cifose, escoliose e acentuação da lordose lombar. As fraturas não são frequentes. Outros sintomas são hipotonia, fraqueza muscular e dores. Convulsões decorrentes de hipocalcemia, assim como os sinais de Chvostek e Trousseau, são características os raquitismos dependentes de vitamina D. A alopecia parcial ou total está presente em 2/3 dos pacientes com raquitismo dependente de vitamina D ti o II.
As infecções respiratórias são frequentes, principal a deformidade torácica 4 21 Os casos adquiridos ocorrem em qualquer faixa etária, e os adultos apresentam osteomalacia com fraqueza muscular, dores e deformidades progressivas em coluna vertebral e nos membros inferiores (1-3,5). QUADRO RADIOLOGICO O raquitismo é caracterizado por epífises e inetáfises alargadas, “em taça”, com linhas de mineralização irregulares, sem contornos definidos e atraso na maturação.
Nas demais regiões observam-se os sinais de osteomalacia, com osteopenia generalizada, encurvamento dos ossos longos, varismo ou valgismo em membros inferiores, pseudo-fraturas (zonas de Looser) que são mais freqüentes em colo de fêmur, omoplata e púbis, fraturas, deformidades na caixa torácica e coluna vertebral: vértebras bicôncavas, cifoescoliose, lordose acentuada. Flutuações na severidade da doença durante o crescimento, resultam no aparecimento de linhas radiodensas, paralelas à metáfise.
Nos casos dependentes de vitamin D, com hiperparatiroidismo secundário, há áreas de reabsorção ubperiosteal e cistos (1-3,5). QUADRO HISTOLOGICO O raquitismo é caracterizado por alterações na placa epifisária de crescimento, onde a zona de hipertrofia está alongada e com desorganização da arquitetura das colunas celulares. A calcificação é retardada ou ausente, a vascularização é irregular através de canais defeituosos. A camada esponjosa das metáfises mostra barras de cartilagem não calcificada.
O quadro histológico da osteomalacia mostra alterações da mineralização no osso cortical e trabecular, com aumento da espessura osteóide (superior a 1 50m), deficiente marcação da frente de ineralização com tetraciclina, diminuição da velocidade de mineralização (ML T – intervalo de tempo de mine mineralização (ML T – intervalo de tempo de mineralização – superior a 100 dias). Nos quadros dependentes de vitamina D há áreas com sinais de ação osteoclástica aumentada (16,46).
O RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO Descrito por Albright em 1937, como uma forma de raquitismo resistente à vitamina D, por esta ser necessária em doses elevadas para o tratamento (1-3,5). No entanto, atualmente, o termo resistente caracteriza o raquitismo dependente de vitamina D tipo II. Formas autossômicas recessiva ou dominante 12p-13) foram descritas, mas o raquitismo hipofosfatêmico com transmissão dominante ligada ao cromossomo Xé o mais comum.
O gene responsável pela patologia está localizado em Xp22-1 e foi denominado gene PEX ou PHEX -gene regulador do fosfato, com homologia à família das endopeptidases neutras, localizado no cromossomo X. Sua estrutura consiste de 22 exons que codificam uma proteína com 749 aminoácidos. Os membros desta familia possuem um domínio amino-terminal intracelular, um único domínio transmembrana e um dom[nio maior, extracelular, carboxi-terminal, com 10 resíduos de cisteína conservados.
Cerca de 31 mutações (missense, nonsense ou deleção) foram descritas até o momento nesse gene, associadas ao raquitismo hipofosfatêmico e 6 casos de polimorfismo (37-40). Vários genes participam da homeostase do p. Sua reabsorção, na borda em escova do túbulo contornado proximal renal, é feita pelo cotransportador de Na e P (NPT2) (47,48), cujo gene codificador está localizado no cromossomo 5 (5q35).
O NPT2 sofre ação inativadora da fosfatonina, um hormônio peptídeo, produzido provavelmente pelos hepa inativadora da fosfatonna, um hormônio peptídeo, produzido provavelmente pelos hepatócitos, cuja estrutura molecular ão está totalmente identificada (34-36). O transplante de rins de ratos normais para ratos hipofos-fatêmicos e, também, a realização de parabiose entre eles, evidenciou a perda de fosfato pelos rins anteriormente normais, caracterizando a existência desse fator humoral fosfatúrico (49,50).
A fosfatonina participa também do metabolismo renal da 1,25(OH)2D através da inibição da enzima Ia-hidroxilase ou do aumento do seu catabolismo pela ação da enzima 24 hidroxilasc. Assim, apesar da hipofosfatemia, que é um estímulo importante para a síntese do calcitriol, este se mantém em concentrações “inapropriadamente” normais esse tipo de raquitismo. O controle dos níveis circulantes de fosfatonina é feito pelo produto protéico do gene REX, através de inativação proteolítica.
Dessa forma, mutações no gene PEX resultam na produção de uma proteína alterada, incapaz de degradar a fosfatonna, dando origem ao quadro clínico e bioquímico do raquitismo hipofosfatêmico (34-36). Há também evidências da associação de anormalidades intrínsicas dos osteoblastos, colaborando com a formação óssea anormal (36,40). Não está definido se a stanniocalcina (51-53) (8p21), hormônio glicoprotéico com capacidade de inibir a absorção ntestinal de Ca e estimular a reabsorção tubular proximal renal de P, participa desse processo ou tem sua função comprometida.
Quadro bioquímico: pela redução da reabsorção tubular de p (RTP) verifica-se aumento da fosfataria e hipofosfatemia. As concentrações séricas de ca, PTH e 250HD sao normas. A 1,25 (OH)2D está “inapropriadamente” normal. Os n séricas de Ca, PTH e 250HD são normais. A 1,25 (OH)2D está “inapropriadamente” normal. Os níveis séricos de fosfatase alcalina e osteocalcina, enzimas produzidas pelos osteoblastos, estão elevadas. A calciúria está diminuída ou normal. Mais raros são os casos de hipofosfatemia com hipecalciúria.
A concentração urinária de hidroxiprolina, produto do catabolismo do colágeno, está aumentada. O AMPc urinado, reflexo da atividade do PTH, está normal. Raquitismo dependente de vitamina D tipo Chamado por alguns autores de raquitismo pseudodeficiente em vitamina D (19,20), é determinado por mutações no gene que codifica a enzima 1 [L] hiroxilase, responsável pela conversão da em no rim. Transmitindo através de herança autossômica recessiva, o gene está no cromossomo 12 (12q14) e sua estrutura consiste de 9 exons que codificam uma roteína com 508 aminoácidos.
A análise funcional da proteína ID hidroxilase mutante revelou que a atividade enzimática está reduzida. Manifesta-se, em geral, no primeiro ano de vida com retardo no desenvolvimento pôndero-estatural, deformidades ósseas e algumas vezes convulsões devido a hipocal-cemia. Os familiares heterozigóticos são fenotipicamente normais (21-27). Quadro bioquímico: pela redução da síntese de 1 a absorção intestinal de Ca está diminuída, com conseqüente hipocalcerma, hipocalciúria e hiperparatiroldismo secundário, o qual determina redução da RTP e hipofosfatemia.
A 250HD está normal. Os telepeptídcos resultantes do metabolismo do colágeno estão elevados na urina (28). Também chamado raquitismo hereditário resistente à vitamina D, é uma doença rara vitamina D tipo Também chamado raquitismo hereditário resistente à vitamina D, é uma doença rara autossômica recessiva, decorrente da resistência tecidual à forma ativa da vitamina D [1 ,25(OH)2D] (28-31 ,55) e causada, em geral, por pontos de mutação no gene do receptor da vitamina D (VDR) (56-73).
O VDR é uma proteína de aproximadamente 50 kDa, pertencente à superfamília dos receptores nucleares que inclui os receptores para os hormônios steróides, tireoideos, retinóides e receptores órfãos. Têm uma organização estrutural comum, compreendendo 2 domínios funcionais principais: um de ligação ao hormônio e outro de ligação ao DNA. O domínio de ligação ao DNA apresenta o maior grau de homologia entre os receptores nucleares e tem a conformação de 2 alças ou dedos de zinco, essenciais para a interação com o DNA.
O gene que codifica o VDR humano está no cromossomo 12 (12q 14), e sua estrutura consiste da sequência de g exons codificadores (74). A maioria das mutações encontradas no gene do VDR humano foi verificada nos exons 2 3 que codificam o domínio de ligação ao DNA. Clinicamente os pacientes apresentam as deformidades ósseas anteriormente refendas, convulsões e alopecia. A Alopecia – Aproximadamente 2/3 desses casos apresentam alopecia parcial ou total. É um dos primeiros sintomas e, algumas vezes, há queda dos cílios e superc[lios.
Está presente em indivíduos com diferentes tipos de mutação no VDR, diferentes graus de alteração bioquímica e não se restabelece com o tratamento. A causa não está esclarecida. Através de auto- radiografia, foi demonstrada alta afinidade de captação da 3H]1 ,25 (OH)2D no núcleo da banha externa da raiz do folículo piloso de r captação da [3H]1 ,25 (OH)2D no núcleo da bainha externa da raiz do folículo piloso de roedores, além do que, a epiderme e o folículo piloso contêm a proteína ligadora de Ca que é parcialmente dependente da vitamina D (75,76).
Tanto a 1,25(OH)2D quanto o ácido retinóico, cujos receptores dimerizam, participam do crescimento e diferenciação das células epidérmicas, dos pêlos e cabelos. Estudo imunohistoquímico demonstrou que os queratinócitos da bainha externa da raiz do pêlo e os fibroblastos da papila dérmica expressam fortemente VDR e o RXR-a, com grau de imunorreatividade maior nas fases anagônica e catagênica (9,76).
O sistema intacto do VDR é, portanto, importante para a diferenciação do fol[culo piloso, de maneira independente da homeostase mineral, embora não se conheça exatamente o seu mecanismo efetor. O exame histológico do couro cabeludo realizado em 3 dos pacientes com alopecia total, acompanhados em nosso serviço, demonstrou ausência de pelos, e rarefação e hipoplasia dos folículos pilosos. A derme, os seus componentes colagênico e elástico e as glândulas sebáceas e sudoríparas estavam ormais.
A presença de fibrose perifolicular e de infiltrado linfomononuclear não foi significante. Não foram verificadas outras características especificas, cicatriciais ou inflamatórias. Quadro bioquímico: a concentração sérica de 1,25(OH)2D está bastante elevada, enquanto a calcemia está diminuída, caracterizando o quadro de resistência hormonal. Os níveis séricos de PTH, fosfatase alcalina e osteocalcina estão elevados; a RTP e calciuria estão reduzidas. Os pais, heterozigóticos, podem apresentar níveis séricos de 1 pouco elevados, indicando um quadro de res 0 DF 21