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Capítulo 1 Lesão Celular, Mort e Adaptações Introdução à Patologia Visão Geral das Respostas Celulares ao Estresse e aos Estímulos Nocivos Adaptações Celulares ao Estresse Hipertrofia Hiperplasia Atrofia Metaplasia Visão Geral da Lesão Celular e da Morte Celular Causas da Lesão Celular Morfologia da Lesão Celular e da Lesão Tissular Lesão Reversível Necrose Padrões de Necrose Tissular Respostas Subcelulares à Lesão Mecanismos da Lesão Celular Depleção de ATP Danos à Mitocôndria Influxo de Cálcio Acúmulo de Radicais Livres Derivados do 0 Permeabilidade da M b p Exemplos de Lesão C

Lesão de Isquemia-R tivo) Defeitos na e às Proteínas squêmica e Hipóxica a (Tóxica) Apoptose Causas da Apoptose Mecanismos da Apoptose Exemplos de Apoptose Acúmulos Intracelulares Calcificação Patológica Envelhecimento Celular A patologia é, literalmente, o estudo (lagos) do sofrimento (pathos). Ela é uma disciplina que abrange a ciência básica e a prática clinica, e envolve a investigação das causas da doença (etiologia), bem como os mecanismos básicos do seu desenvolvimento (patogenial que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente.

Os patologistas usam várias técnicas oleculares, microbiológicas e imunológicas para a compreensão das alterações bioquímicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas células, nos tecidos e nos órgãos. Para dar o diagnóstico e orientar a terapia, os patologistas identificam alterações na Tradicionalmente, a disciplina é dividida em patologia geral e patologia sistêmica; a primeira enfoca as respostas fundamentais das células e dos tecidos aos estímulos patológicos, enquanto a segunda examina as respostas especificas de órgãos especializados.

Neste livro, abordaremos em primeiro lugar os princípios fundamentais da atologia geral e depois os processos para a progressão de uma doença especifica em diferentes órgãos. As células são participantes ativos em seu ambiente, ajustando constantemente sua estrutura e função para se adaptarem às demandas de alterações e de estresse extracelular. As células tendem a manter seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos; isto é, elas mantêm a ho- 2 cAPfTULO 1 esao Celular, Morte Celular e Adaptações meostase normal.

Quando encontram um estresse fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer uma adaptação, lcançando um novo estado constante, preservando suas viabilidade e função. As principais respostas adaptativas são hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão celular (Fig. 1-1). Dentro de certos limites, a lesão é reversível e as células retornam a um estado basal estável; entretanto, um estresse grave ou persistente resulta em lesão irreversível e morte das células afetadas.

A morte celular os eventos cruciais na processo essencial e normal na embriogênese, no esenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase. As relações entre células normais, células adaptadas e células lesadas de modo reversível ou irreversível são bem ilustradas pelas respostas do coração aos diferentes tipos de estresses (Fig. 1-2). O miocárdio submetido a uma carga elevada e persistente, como na hiperten- – CÉLULA NORMAL (homeostase) Estresse,’ demanda aumentada „x:cvos Estímulos ADAPTAÇAO .

Incapacidade de se adaptar – Ponto de irreversibilidade Figura 1-1 Estágios na resposta celular ao estresse e estímulos nocivos. Miócito normal Lesão Adaptação: resposta ao aumento da carga Miócito lesado reversivel 20 substrato enzimático que colore o miocárdio viável em magenta. A ausência de coloração é decorrente da perda da enzima após a morte celular. CAPITULO 1 – lesão Celular, Morte Celular e Adaptações 3 são ou com estenose de uma valva, se adapta sofrendo uma hipertrofia – um aumento do tamanho das células individuais e, por fim, de todo o coração – para gerar uma necessitada força contrátil maior.

Se o aumento da demanda não for atenuado ou se o miocárdio for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquemia), em virtude de a uma oclusão em artéria coronária, as élulas musculares sofrerão lesão. O miocárdio pode ser lesado de modo reversível, se o estresse for leve ou se a oclusão arterial for incompleta ou suficientemente breve, ou de modo irreversiVel (infarto) após oclusão completa e prolongada. Observe, ainda, que estresses e lesão afetam não apenas a morfologia, mas também o estado funcional das células e dos tecidos.

Portanto, os miócitos lesados de modo reversivel não estão mortos e podem se assemelhar aos miócitos morfologicamente normais; entretanto, eles estão transitoriamente nãocontráteis, e, portanto, mesmo a lesão leve pode ter um impacto cl[nico letal. Se uma forma especifica de estresse induz adaptação ou causa lesão reversível ou irreversível, vai depender não apenas da natureza e gravidade do estresse, mas também de várias outras variáveis que incluem o metabolismo celular, o suprimento sangü(neo e o estado nutricional.

Neste capítulo, discutiremos primeiro como as células se adaptam ao estresse e depois as causas, os mecanismos e as conse üências das várias formas de dano celular agudo, inclui lar reversível, alterações 4 20 alterações subcelulares e morte celular. Concluiremos com três outros processos que afetam as células e os tecidos: os acúmulos ntracelulares, a calcificação patológica e o envelhecimento celular. I. ADAPTAÇóES CELULARES AO E-tRESSE- As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções celulares, em resposta às alterações no seu ambiente.

As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares ? estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex. , o aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante a gravidez). As adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modular sua strutura e função escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter várias formas distintas. Hipertrofia A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão.

Em contraste, a hiperplasia (discutida adiante) é caracterizada por um aumento do número de células. Deste modo, na hipertrofia, não existem células novas, apenas células maiores, aumentadas devido a um aumento da quantidade de proteínas estruturais e de organelas. A hiperplasia’ é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação, enquanto a hipertrofia ocorre quando as células são incapazes e se dividir. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação hormonal especifica.

A hipertrofia e a hiperplasia podem também ocorrer juntas e, obviamente, ambas resultam em um órgão aumentado (hipertrófico). Assim, dura , o aumento fisiológico consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogênio (Fig. 1-3). Ao contrário, as células musculares estriadas da musculatura esquelética e do coração podem sofrer apenas hipertrofia em resposta ao aumento da demanda porque no adulto, elas possuem capacidade imitada de divisão.

Portanto, os levantadores de peso podem desenvolver um físico aumentado apenas por hipertrofia de células musculares esqueléticas individuais, induzida por uma carga aumentada de trabalho. Exemplos de hipertrofia celular patológica incluem o aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença de valva aórtica (Fig. 1-2). Os mecanismos que conduzem a hipertrofia cardíaca envolvem, pelo menos, dois tipos de sinais: os desencadeantes mecânicos, como o estiramento e os desencadeantes tróficos, tal como a ativação de receptores a-adrenérgicos.

Esses estímulos acionam as ias de transdução de sinais que levam à indução de vários genes, os quais, em torno, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares, incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. O resultado é a síntese de mais proteínas e miofilamentos por célula, as quais alcançam melhor desempenho e, assim, um equilibrio entre a demanda e a capacidade funcional das células. Há também uma troca de proteínas contráteis adultas para forma fetal ou neonatal.

Por exemplo, durante a hipertrofia do músculo, a cadeia pesada da miosina- a é substituida pela forma p da cadeia pesada de miosina, a ual possui uma contração mais lenta e energeticamente mais econômica. Quaisquer que sejam os exatos mecanismos da hipertrofia, um limite é alcançado, e após isso, o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga. Quando isso acontece no coração, ocorrem várias alterações “de 6 OF20 pode mais compensar a sobrecarga.

Quando isso acontece no coração, ocorrem várias alterações “degenerativas” nas fibras miocárdicas, das quais as mais importantes são a fragmentação e a perda dos elementos contráteis das As variáveis que limitam a hipertrofia miofibrilas. continuada e causam as alterações egressivas, não esesclarecidas. Há limites finitos da tão completamente vascularização para suprir de modo adequado as fibras aumentadas das mitocôndrias para suprir o trifosfato de adenosina (ATP) ou da maquinaria biossintética para produzir as proteínas contráteis ou outros elementos do citoesqueleto.

O resultado dessas alterações é a dilatação ventricular e, finalmente, a falência cardíaca, uma sequência de eventos que ilustram como uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular significativa do ponto de vista funcional, caso o estresse não seja atenuado. Hiperplasia Como discutido antes, há hiperplasia se a população celular é capaz de replicação; pode ocorrer com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. 4 CAPITULOI – Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações Figura 1-3 Hipertrofia fisiológica do útero, durante a gravidez.

A, Aparência macroscópica do utero normal (à direita) e do útero grávido (à esquerda), que foi removido por hemorragia pós-parto. 3, Células musculares lisas uterinas, pequenas e fusiformes de um útero normal. Comparar esta com (C), células musculares lisas e utero grávido, roliças, grandes e hipertrofiadas (B e C, mesmo aumento). do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez e (2) hiperplasia compensatória, que ocorre quando uma porção de um tecido é removido ou lesado.

Por exemplo, quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes tem início 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu peso normal. O estímulo para a hiperplasia são os fatores de crescimento polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as células nao- parenquimatosas do fígado. Após a restauração da massa do fígado, a proliferação celular é “desligada” pelos vários inibidores de crescimento (Cap. 3). • A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por estimulação hormonal excessiva ou por fatores de crescimento.

Por exemplo, após um periodo menstrual normal, há uma aumento da proliferação do epitélio uterino que em geral é rigorosamente regulada pela estimulação dos hormônios hipofisários e pelo estrogênio ovariano e pela inibição por causa da progesterona. Entretanto, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, há hiperpias ia do ndométrio, uma causa comum de sangramenta menstrual anormal. A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrização de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sangüineos que proliferam auxiliam o reparo (Cap. ). Nesse processo, os fatores de crescimento são produzidos pelos leucócitos, em resposta à lesão e pelas células na matriz extracelular. A estimulação pelos fatores de crescimento esta envolvida também na hiperplasia associada a cer- tas infecções virais; por exemplo, as papilomawroses causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas e epitélio hiperplásico. Aqui, os fatores de crescimento são produzido mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico. Aqui, os fatores de crescimento são produzidos pelo vírus ou pelas células infectadas. ? importante notar que, em tais situações o processo hiperplásico permanece controlado; se a estimulação hormonal ou a estimulação por fatores de crescimento cessa, a hiperplasia desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de controle de regulação normal que diferencia as hiperplasias patológicas benignas do câncer, no qual os mecanismos de controle do rescimento tornamse desregulados ou ineficazes (Cap. 6). A hiperplasia patológica é um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir mais tarde.

Portanto, pacientes com hiperplasia do endométrio têm um risco aumentado de desenvolver câncer endometrial e certas infecções por papilomavírus predispõem ao câncer cervical (Cap. 19). Atrofia A diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular é conhecida como atrofia. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui de tamanho, tornando-se atrófico (Fig. 1-4). Deve ser enfatizado ue embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas.

As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (p. ex. , a imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fratura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e o CAPITULOI 5 Figura 1-4 Atrofia. A, Cérebro normal de adulto jovem. B, Atrofia do cérebro em um homem de 82 anos de idade com doença aterosclerótica. A bro é consequência do do envelhecimento e redução do suprimento sanguíneo. Note a erda de substância do cérebro vizinha ao giro e que se estende aos sulcos.

As meninges foram retiradas da metade direita de cada espécime para mostrar a superf[cie do cérebro. envelhecimento (atrofia senil). Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (p. ex. , a perda da estimulação hormonal na menopausa) e outros patológicos (p. ex. , a desnervaçào), as alterações celulares fundamentais são idênticas. Elas representam uma retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência é ainda possível; um novo equilibrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do uprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica.

A atrofia resulta da síntese protéica diminuída e da degradação protéica aumentada nas células. A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica. A degradação das proteínas celulares ocorre sobretudo pela via ubiquitina- proteossoma. A deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno peptídio ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomos.

Acredita- e que essa via seja responsável também pela proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia do câncer. Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também do aumento da autofagia, que resulta num número mais elevado de vacúo! os autofágicos. A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual a célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver. Este processo será descrito posteriormente. lulas-tronco e nao da transdiferenciaçao de células já diferenciadas. A 0 DF 20