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1 Indrodução Muitos fármacos, incluindo, por exemplo, o etanol e a morfina, podem produzir um estado de insensibilidade e indiferença á dor, porém não são usados como anestésicos. Para que um fármaco seja útil como anestésico, ele tem que ser prontamente controlável, de forma que a indução e a recuperação sejam rápidas, permitindo que o nível de anestesia seja ajustado conforme o necessário durante a cirurgia. Por esta razão, foi apenas quando os anestésicos inalatórios foram inicialmente descobertos, em 1846, que a maioria das operações cirúrgicas se tornou uma possibilidade pratica.

Até aquele tempo os cirurgiões onfiavam ser capazes de operar pacientes em contenção e com grande velocidade, e A inalação é, ainda, a ar 23 anestésicos, embora nê’ • agente intravenosos. Anestésicos Inalatório. ram amputações. IS comum para os a, usualmente, com O anestésico inalatório tem como principal agente vapores de anestesicos líquidos como halotano, metoxiflurano, isoflurano, óxido nitroso (também conhecido como gás do riso), sevoflurano, desflurano. por que existem tantos tipos dlferentes de gases?

Porque cada um possui propriedades específicas: O sevoflurano e o halotano são mais fáceis de inalar enquanto o esnurano é muito irritante e possui uma duração mais curta. Se for necessário um anestésico de ação curta, o anestesiologista pode mudar para o desflurano depois que você dormir. O óxido nitroso é fácil inalação mas quando é utilizado sozinho não é potente o suficiente para ser um anestésico geral completo. Entretanto, ele pode ser utilizado para sedação ou combinação com outros anestésicos inalados ou injetados para a anestesia geral.

Estes gases possuem também efeitos diferentes em outros órgãos. por exemplo, o halotano pode fazer os batimentos do coração eu odiminuírem e a pressão cair, enquanto que o esflurano pode fazer os batimentos cardíacos aumentarem e a pressão sanguínea subir. Como estes anestésicos inalados atingem o cérebro? Quando um gás anestésico é inalado, o sangue que viaja através dos pulmões carrega anestésicos para as células do sistema nervoso central.

A taxa em que a corrente sanguinea absorve o anestésico depende de vários fatores, incluindo a concentração do gás inspirado, a taxa de fluxo do gás da maquina de anestesla, a solubilidade do gás no sangue, a taxa e profundidade da respiração e a quantidade de sangue que o coração bombeia a ada minuto na pessoa que esta respirando o gás. Uma propriedade importante dos anestésicos é a reversibilidade. Quando a cirurgia termina, o anestesiologista precisa interromper o anestésico e acordar o paciente do sono induzido.

Uma vez que o gás anestésico é interrompido, a corrente sanguínea traz de volta o gás para os pulmões, onde ele é eliminado. Quanto mais solúvel for o gás no sangue, mais demorado será para ellmlna- ló. O óxido nitroso e o desflurano são gases anestésicos de curta duração porque são menos solúveis no sangue. Anestésicos inalatórios individuais. Os anestésicos inalatórios atualmente utilizados nos países desenvolvidos são halotano, óxido nitroso, enflurano e isoflurano. O éter, agora amplamente obsoleto, é ainda usado em algumas partes do mundo.

Ele é explosivo e altamente irritante e causa, comumente, náuseas pós- operatórias e complicações respiratórias. O metoxiflurano não é mais usado por sua toxicidade renal. O desflurano e o sevof PAGF 93 complicações respiratórias. O metoxiflurano não é mais usado por sua toxicidade renal. O desflurano e o sevoflurano ganharam popularidade porque superaram muitos problemas dos fármacos nlciais. Os compostos mais novos são todos hidrocarbonetos com halogênio substituído com estrutura muito semelhante e pequenos pontos de diferença.

Depois de 50 anos deste tipo de tentativas químicas, existe a sensação que o fim da linha pode ter sido atingido com o sevoflurano. O xenônio, um gás inerte que mostrou, há muitos anos, possuir propriedades anestésicas, esta fazendo seu retorno á clínica porque – não surpreendentemente para um gás inerte (não metabolizado)- não apresenta toxicidade, porém sua potência relativamente baixa e seu alto custo são desvantasojos. Halotano: O halotano é um anestésico inalatório amplamente usado, porém seu uso está agora declinado em favor do isoflurano e de outros fármacos.

Ele não é explosivo nem irritante; a indução e a recuperação são relativamente rápidas e ele é altamente potente e pode, facilmente, produzir insuficiência respiratória e cardiovascular, e, por isso, a concentração administrada precisa ser controlada com precisão. Até mesmo na concentrações anestésicas normais ,0 halotano causa ueda de pressão sanguínea, parcialmente por causa da depressão miocárdica e, parcialmente , pela vasodilatação.

O halotano não é analgésico e tem efeito relaxante no útero, o que limita seu uso com proposito obstétricos. Efeito adverso: Em comum com muitos anestésicos halogenados, o halotano sensiblliza o coração á adrenalina, predisposto a arritmias cardíacas. Isto pode ser importante, notadamente, para cirurgia do feocromocitoma. As duas reações adversas raras, porém sérias, associadas ao halotano são a hepatotoxicidade e a hipertermia maligna. Hep Hepatite por halotano.

Um grande estudo na administração de 850. 000 anestesias identificou nove mortes por insuficiência hepática sem outra causa explicável. Sete dos noves pacientes receberam halotano. Relatos subsequentes sugerem que a hepatotoxicidade esta associada a administração repetida de halotano. Um estudo de 62 casos de doenças hepáticas séria sem explicação no Reino Unido mostrou que 66% estavam associados á administração repetida de halotano, consistente com um mecanismo imune.

A metabolização do halotano origina o ácido trifluracético , que reage de forma covalente com a proteína, especialmente nas células hepáticas onde ocorre o metabolismo do halotano. Acredita-se que as proteínas hepáticas fluoroacetiladas iniciem a resposta imune. Hipertemia maligna. Ela é causada pela produção de calor no músculo esquelético, devido á liberação excessiva de ca do reticulo sarcopalsmático. O resultado é contratura muscular, acidose, aumento do metabolismo e consequentemente aumento dramático da temperatura corporal que pode ser fatal se não tratado imediatamente.

Os desencadeadores incluem outros anestésicos halogenados e os fármacos bloqueadores neuromusculares, bem como o halotano. A susceptibilidade tem uma base genética, estando associada a mutações no gene que codifica receptor rianodina, que controla a liberação de ca o reticulo sarcoplasmático. Não esta esclarecido porque estas mutações induzem sensibilidade do canal aso anestésicos e a outros fármacos. A hipertermia maligna é tratada com dantroleno,um fármaco relaxante muscular que bloqueia estes canais de cálcio.

Oxido nitroso: O oxido nitroso (não confundir com óxido nltrico) é um gás inodoro com muitas características vantajosas p 3 confundir com óxido nítrico) é um gás inodoro com muitas características vantajosas para anestesia e está em uso generalizado. Sua ação é rápida por causa de seu baixo coeficiente de partição. E ele é um analgésico efetivo em concentrações muito baixas para causar inconsciência. Ele é usado desta forma para reduzir a dor durante o parto. Sua potência é baixa; até mesmo a 80%, em uma mistura com gás inspirado . o óxido nítrico não produz anestesia cirúrgica.

Ele portanto, não é usado por si próprio como um anestésico, e sim frequentemente utilizado (na forma de 70% de àxido nitroso em oxigênio )como um adjuvante para os anestésicos voláteis, permitindo que estes sejam usados em menores concentrações. Durante a recuperação da anestesia com óxido nitroso, a ransferência do gás do sangue para os alvéolos pode ser suficiente para reduzir, por diluição, a pressão parcial alveolar de oxigênio, produzindo uma hipóxia transitória (conhecida como hipóxia de difusão). Isto é importante para os pacientes com doenças respiratórias.

Administrado por períodos curtos, o óxido nitroso é desprovido de qualquer efeito toxico sérico, porém a exposição prolongada (;6h)causa inativação da metionina sintase, uma enzima necessária para a síntese de DNA e de prote(na, resultando em depressão da medula óssea que pode causar anemia e eucopenia; assim, seu uso deve ser evitado em pacientes com anemia relacionada com deficiência de vitamina 312. A depressão da medula óssea não ocorre com exposição curta ao óxido nitroso, porém o uso prolongado ou repetido deve ser evitado. Os “cheiradores” de óxido nitroso estão sujeitos a este perigo.

O óxido nitroso tende a penetrar nas cavidades gasosas no corpo, fazendo com que elas se expandam. Isto pode ser perigoso se estiver presente um pneumotórax ou um êmbolo PAGF s 3 com que elas se expandam. Isto pode ser perigoso se estiver presente um pneumotórax ou um êmbolo aéreo vascular, ou se o ntestino estiver obstruído . A exposição prolongada a concentração muito balxas de óxido nitroso, muito abaixo do nível anestésico, pode afetar a síntese de proteína e de DNA muito marcantemente de frequência de abortos e de anormalidades fetais entre as equipes cirúrgicas.

Enflurano: O enflurano é um éter halogenado similar ao halotano em sua potência e na velocidade moderada de indução. Ele foi introduzido como uma alternativa ao metoxiflurano, sendo sua pnncpal vantagem que, em níveis terapêuticos, produz muito menos fluoreto(e, com isso, menos toxicidade renal)que o etoxiflurano e é menos lipossolúvel, de forma que o início e a recuperação são mais rápidos. Sua principal desvantagem é que ele pode causar convulsões, tanto durante a indução quanto em seguida á recuperação anestésica.

Neste contexto, é interessante que uma substância relacionada, o éter dietilico substituído com fluoreto, hexafluoroéter, seja um potente agente convulsivante, embora o mecanismo não esteja compreendido. O enflurano pode provocar hipertermia maligna. Isoflurano,desflurano e sevoflurano: O isoflurano é, agora. O anestésico volátil mais amplamente utilizado. Ele é em muito similar ao enflurano, porém não é apreciavelmente metabolizado e não apresenta a propriedade pró-convulsivante do enflurano. ao Ele é caro para fabricar por causa da dificuldade de separar os isômeros formados durante a síntese.

Pode causar hipotensão e é um potente dilatador coronariano. Isto exacerbar a isquemla cardíaca nos pacientes com doenças coronariana, por causa do fenômeno do “roubo”. O desflurano é quimicamente similar ao isoflurano, porém sua menor solubilidade no sangue e na gordura signi desflurano é quimicamente similar ao isoflurano, porém sua enor solubilidade no sangue e na gordura significam que a indução e a recuperação são mais rápidas; assim, ele é cada vez mais utilizado como anestésico para as cirurgias mals simples (a ta no mesmo dia). Ele não é metabolizado apreciavelmente.

Ele é menos potente que os fármacos descritos acima, sendo a CAM de cerca de 6%. Nas concentrações usadas para indução (cerca de 10%), o desflurano causa alguma irritação do trato respiratório, o que pode levar á tosse e ao broncoespamos. O sevoflurano parece com o desflurano, porém é mais potente e não causa irritação respiratória. Ele é parcialmente metabolizado (cerca de 3%) e níveis detectáveis de fluoreto são produzidos, embora isto não pareça ser suficiente para causar toxicidade. Assim como os outros anestésicos halogenados, o sevoflurano pode causar hipertermia maligna nos indivíduos geneticamente suscetíveis.

Muitos anestésicos inalados foram introduzidos e gradualmente abandonados, principalmente por causa de sua natureza inflamável ou por causa da toxicidade. Este incluem o clorofórmio (hepatoxicidade e arritimias cardíacas), o éter dietilico (explosivo e altamente irritante para o trato respiratório, levando a omplicações pós-ope atónas), o éter vinílico (explosivo), o ciclopropano (explosivo, altamente depressor da respiração e hipotensor), o tricloroetileno (quimicamente instável, sem vantagens especiais), e o metoxiflurano (recuperação lenta e toxicidade renal). Mecanismo de ação dos fármacos anestésicos.

Diferentemente da maioria dos fármacos, os anestésicos inalatórios, que incluem substâncias tão diversas quanto halotano, óxido nitroso e xenônio, não pertencem a uma classe química reconhecível. A forma e a configuração eletrônica das moléculas soa r PAGF 7 93 classe química reconhecível. A forma e a configuração eletrônica das moléculas soa relativamente sem importância e a ação farmacológica parece exigir apenas que a molécula tenha certas propriedades físico-químicas. As teorias iniciais, particularmente a teoria lipídica, baseavam-se, portanto, em ideias físico-químicas bastante gerais.

Como agora sabemos muito mais sobre os componentes funcionais das membranas celulares – as principais estruturas afetadas pelo fármaco anestésicos-, a ênfase desviou-se na direção da identificação dos alvos proteicos específicos. Os relatos das diferentes teorias da anestesias são feitos por Halsey (1989), Little (1996) e Franks e Lieb (1994). Teoria lipídica. Overton e Meyer, na virada do século XX, mostraram uma intima relação entre a potência anestésica e a solubilidade lipídica em um grupo diverso de compostos orgânicos simples e não reativos que foram testados para sua capacidade de imobilizar girinos.

Isto levou a uma teoria audaciosa, formulada por Meyer em 1937: “A narcose começa quando qualquer substância indiferente quimicamente tenha alcançado uma certa concentração molar nos lipídios da célula”. A relação entre atividade anestésica e a solubilidade lipídica foi epetidamente confirmada. A potência anestésica nos seres humanos é usualmente expressa como a concentração alveolar mínima (CAM), necessária para abolir a resposta á incisão cirúrgica em 50% dos indivíduos.

Os estudos de Overton- Meyer não sugeriram qualquer mecanismo em particular, porém revelaram impressionantes correlação que qualquer teoria da anestesia tem que considerar. Presumiu-se que a partição óleo: água flzesse a previsão da partição nas membranas lipídicas, consistentemente com a sugestão de que a anestesia resulta de uma alteração da função da membrana. Não é PAGF 8 3 Não é explicado pela teoria lipídica como a simples introdução de uma molécula estranha inerte na dupla camada lipídica poderia causar um distúrbio funcional.

Dois possíveis mecanismo, especificamente a expansão do volume e ao aumento da fluidez da membrana, foram sugeridos e testados experimentalmente, mas ambos estão agora muito desacreditados (Halsey, 1989;Little, 1996), e a atenção desviou-se dos lip[dios para as proteínas, sendo a correlação da potência com a solubilidade lipídica explicada pelo efeito da solubilidade lipídica na concentração o anestésico adjacente ao seu suposto alvo protéico na região hidrofóbica das membranas celulares neuronals.

Efeitos nos canais iônicos- Logo após os estudos iniciais que mostraram que os anestésicos podem se ligar a varias proteínas, bem como aos lipídios, descobriu-se que os anestésicos afetam muitos canais iônicos operados por ligantes (Frank ; ; Antkowiak,2004). Muitos anestésicos são capazes, nas concentrações alcançadas durante a anestesia, de inibir a função dos receptores excitatórios, como os receptores Ionotrópicos do glutamato, da acetilcolina ou da 5-hidroxitriptamina, bem como eforça a função dos receptores inibitórios, como GABA a glicina.

O receptor GABA é o alvo único dos benzodiazepínicos e também parece ser alvo importante para os anestésicos intravenosos, como o tiopental, propofol e etomidato, que agem em um local, no receptor, diferente do local de ligação dos benzodiazepínicos. Os estudos dos receptores mutados experimentalmente (Rudolph ; Antkowiak,2004) confirmaram isto e foram bem- sucedidos na identificação dos “locais moduladores” especficos através dos quais os fármacos identificação dos “locais moduladores” específicos através dos uais os fármacos anestésicos exercem seus efeitos na função do canal.

O canal de potássio com “domínio de dois poros” conhecidos como TREK é outro canal especlficamente sensível ao anestésico. Ele é ativado, reduzindo assim a excitabilidade da membrana, por baixa concentrações dos anestésicos voláteis (Frank ,• Lieb,1999). Em resumo, os anestesicos gerais inibem canais excitatórios (especificamente receptores do glutamato) e facilitam os canais inibitórios (particularmente GABA, porém também da glicina e certos canais de potássio), e estas alterações tem como alvo omínios hidrofóbicos específicos das proteínas do canal.

Isto é provavelmente, uma supersimplificação; como Little(1995) enfatiza, os anestésicos, individualmente, diferem em suas ações e afetam a função celular de diferentes maneiras, de forma que é improvável que uma teoria unitária seja suficiente, porém ela oferece um ponto útil para começar. Efeitos farmacológicos dos agentes anestésicos * A anestesia envolve três principais alterações neurofisiológica: inconsciência, perda da resposta aos estímulos dolorosos e perda dos reflexos.

Em doses supra- anestésicas, todos os agentes anestésicos podem causar morte por perda dos reflexos cardiovasculares e paralisia respiratória. * Em nível celular, os agentes anestésicos afetam a transmissão sináptica, e não a condução axonal. A liberação dos transmissores excitatórios e a resposta dos receptores pós-sinápticos são inibidas. A transmissão inibitória mediada pelo GABA é reforçada pela maioria dos anestésicos. Embora todas as partes do sistema nervoso sejam afetadas pelos agentes anestésicos . com exceções, como a cetamina e os benzodiazepínicos) produz efeitos neurofisiológicos s