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Universidade Estadual Vale do Acaraú Faculdade de Enfermagem Vasconcelos Parte superior do formulário Mecanismos de resposta imune às infecções. Autor: Paulo R. L. Machado RESUMO O conhecimento dos contra os diversos ag da patogénese das d estratégias do hospe atua numa rede de c 2 p Prof. Davi de defesa imune te a compreensão s e das várias tema imunológico participação de muitos componentes estruturais, moleculares e celulares.

Nesse cenário encontra-se o delicado equilíbrio entre a saúde e a doença, em que tanto a deficiência quanto o exagero resultam em dano tecidual. Este artigo explora esses aspectos e algumas bordagens terapêuticas que surgem desse entendimento. Palavras-chave: INFECÇÃO IMUNOLOGIA INTRODUÇAO A resposta imune tem papel fundamental na defesa contra agentes infecciosos e se constitui no principal impedimento para a ocorrência de infecções disseminadas, habitualmente associadas com alto indice de mortalidade. ? também conhecido o fato de que, para a quase totalidade das doenças infecciosas, o número de indivíduos expostos à infecção é bem superior células T), são fortemente associadas com aumento de susceptibilidade a infecções. Embora a resposta imune seja fundamental para a defesa contra maioria de agentes infectantes, têm sido acumuladas nos últimos anos evidências de que em multas doenças infecciosas os principais aspectos patológicos não estão relacionados com uma ação direta do agente agressor, mas sim com uma resposta imune anormal.

Em muitas dessas situações existe uma reação de hipersensibilidade com resposta imune exagerada e não modulada que tem como consequência dano tecidual. Em outros casos, agentes infecciosos, seja por mimetizar antígenos próprios, por induzir proliferação de células auto-reativas ou por aumentar nas células infectadas a expressão de moléculas de MHC e oléculas co-estimulatórias, podem desencadear doenças auto- Imunes.

O conhecimento de que diferentes tipos de micróbios são combatidos por diferentes componentes da resposta imune data do início dos anos 50, quando ficou documentada a importância dos anticorpos na destruição de bactérias extracelulares. Embora isoladamente os anticorpos por si só não tenham a capacidade de destruir bactérias, anticorpos podem neutralizar os microorganismos, impedindo sua ligação com o tecido do hospedeiro. Adicionalmente, em associação com o complemento, os anticorpos podem lisar bactérias e funcionar como opsoninas, acilitando a fagocitose.

Os neutrófilos, eosinófilos e macrófagos exercem sua ação microbicida de forma mais ampla contra vários tipos de agentes e são células importantíssimas para a defesa do hospedeiro. A documentação de que células fagocíticas expressam em sua membrana receptores como o toll-like receptor (TLR), que se ligam especificamente a padrões mol 22 membrana receptores como o toll-like receptor (TLR), que se ligam especificamente a padrões moleculares existentes em diversos agentes infectantes,3 torna impróprio denominar inespec[fica a resposta imune inata.

Os neutrófilos têm ação icrobicida fundamental contra bactérias; os macrófagos são células importantes na defesa contra agentes intracelulares (protozoários e bactérias intracelulares); e os eosinófilos, não tanto pela atividade fagoc[tica, mas pela atividade citotóxica contra helmintos. A resposta mediada pelas células T é extremamente efetiva no mecanismo de defesa contra agentes intracelulares, como vírus, protozoários, fungos e bactérias intracelulares.

As células T podem exercer sua função através da citotoxicldade mediada por células CD8+ ou através da secreção de citocinas que vão ativar macrófagos para destruir os gentes intracelulares. Outros elementos que podem participar do processo de defesa contra agentes infecciosos incluem o queratinócito e a célula de Langerhans, já que muitas vezes a pele é invadida por diversos microorganismos. Os queratinócitos possuem a capacidade de secretar inúmeras citocinas, dessa maneira ativando e recrutando células inflamatórias e linfócitos para a pele. A célula de Langerhans, por sua vez, exerce o papel fundamental de vigilante do território cutâneo, fagocitando desde partículas protéicas inanimadas até vírus, bactérias ou qualquer outro microorganismo invasor. Após a fagocitose a célula de Langerhans migra para o linfonodo regional a fim de realizar a apresentação antigênica aos linfócitos, dando início ao desenvolvimento de imunidade especifica protetora, tolerância ou hipersensibilidade.

Se de um lado já eram conhecidas as células e os protetora, tolerância ou hipersensibilidade. Se de um lado já eram conhecidas as células e os mediadores envolvidos nas defesas dos humanos, só recentemente fo’ documentado o fato de que a população de células TCD4* (T helper) é heterogênea, sendo constituída de duas subpopulações: as células Thl e Th2. Essa observação tem contribuído bastante para o entendimento da imunopatogênese da maioria das doenças infecciosas.

A figura 1 mostra a dicotomia das células TCD4+ e os mediadores por elas produzidos. [picl É fundamental o entendimento de que tanto a resposta Thl como a resposta Th2 são importantes na defesa do hospedeiro contra as infecções. A resposta Thl está relacionada com a defesa contra protozoários, bactérias intracelulares e vírus, enquanto a resposta Th2 é mais efetiva contra os helmintos e bactérias extracelulares.

Essas respostas são também antagônicas, desde ue o IFN-y modula negativamente a resposta Th2, e a 11_-4 e a IL-IO modulam negativamente a resposta Thl, o que permite uma homeostasia no sistema imune e uma resposta imunológica balanceada. Adicionalmente, as células regulatórias da resposta imune que expressam as moléculas CD4 e CD25 (Tr) e produzem IL-IO elou TGF-y (Trl ou Th3) estão envolvidas em modular a resposta imune, impedindo ou diminuindo as consequências das reações de hipersensibilidade e das doenças auto-imunes. 7 1.

RESPOSTA IMUNE CONTRA BACTÉRIAS As bactérias são os microorganismos que mais freqüentemente causam infecções no homem. Tanto as barreiras naturais contra os agentes infectantes, como a imunidade inata e a adaptativa participam do mecanismo de defesa contra as bactérias. 1. 1 . Bactérias Intracelulares A característica principal é a capacidade de sobrevive 4 22 as bactérias. 1. 1 Bactérias Intracelulares A característica principal é a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. eprae e a monocltogenesis. A penetração no macrófago constitui também um mecanismo de escape do parasita e, embora paradoxal, é também útil para o hospedeiro, desde ue a ausência de penetração celular da bactéria poderia induzir uma forte resposta inflamatória e um excessivo dano para o hospedeiro. Dentro dos macrófagos essas bactérias podem estimular tanto as células TCD4+ através da expressão de antígeno associado ao MHC classe II, como também células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do MHC classe l.

A ativação de células TCD4+ leva ? secreção de IFN-Y, que ativa os macrófagos levando à produção aumentada de óxido nítrico (NO) e destruição da bactéria. As células TCD8+ participam do mecanismo de defesa através da itotoxicidade, destruindo os macrófagos infectados. No caso do M. tuberculosis, a despeito de haver imunidade protetora impedindo sua multiplicação, nao existe a eliminação completa do bacilo.

Por essa razão indivíduos em uso de corticosteróides e portadores de HIV podem desenvolver manifestações clínicas de tuberculose, a despeito de terem sido infectados há muito tempo e terem persistido completamente assintomáticos. O papel da resposta imune celular no controle das infecções causadas por micobactérias é bem demonstrado pela expansão dessas infecções com o advento da Aids. Com referência à infecção causada por M. leprae, o espectro clínico da doença está intimamente ligado à resposta imune.

Nos pacientes com a forma tuberculóide existe uma forte resposta Thl , e a doença se caracteriz Nos pacientes com a forma tuberculóide existe uma forte resposta Thl, e a doença se caracteriza por destruição das fibras nervosas em áreas específicas, levando ao aparecimento na pele de lesões localizadas e bem demarcadas, com perda de sensibilidade térmica e dolorosa. Na ausência de uma resposta Thl, ocorre disseminação do bacilo, levando ao quadro da hanseníase virchowiana. Nesse caso os macrófagos estão repletos de parasita e há escassez de linfócitos na lesão.

As formas borderlines, também conhecidas como dimorfas, representam um padrão clínico e imunológico de resposta intermediária. 8 A importância da resposta imune na hansen[ase não se restringe à determinação do espectro clinico; no decorrer da doença ou muitas vezes após início do tratamento alguns pacientes podem apresentar manifestações clínicas agudas secundárias à liberação de ant[genos e a reações de hipersensibilidade. Essas manifestações, também denominadas reações, são epresentadas pelo eritema nodoso hansênico (ENH) e pela reação reversa (RR).

O ENH é uma resposta inflamatória sistêmica associada a altas concentrações de TNF-a e ? deposição de imunocomplexos, com infiltração de neutrófilos e ativação de complemento, comprometendo vários órgãos. A imunopatogênese do ENH é bastante complexa: têm sido demonstrados no soro dos pacientes altos níveis circulantes de IL-I e TNF-a, enquanto um aumento tecidual na expressão de RNA mensageiro para 11_-6, 11_-8 e 11_-10 indica resposta Th2; além disso, é documentada a presença da enzima óxido nitrico intase induzível (iNOS) nos neutrófilos e de TNF-a e TGF- y nos macrófagos das lesbes. 4 0 ENH pode acompanhar- se de toxicidade sistêmica, sendo muitas vezes tratado com corticosteróides ou drog 6 OF22 pode acompanhar-se de toxicidade sistêmica, sendo muitas vezes tratado com corticosteróides ou drogas inibidoras do TNF- a, como a talidomida. Por outro lado, a RR desenvolve-se após o aparecimento abrupto de um mecanismo de hipersensibilidade tardia contra frações antigênicas do M. leprae, envolvendo participação ativa de linfócitos T com produção tecidual de itocinas Thl (11_-2, IFN-y) e citocinas inflamatórias, como TNF-a. 3 As lesões apresentam-se infiltradas por linfócitos CD4+, com aumento da expressão de HLA-DR e do receptor para L-2 em células do infiltrado, assim como nos queratinócitos. 1. 2. Bactérias Extracelulares As infecções causadas por bactérias extracelulares são as mais frequentes. Nesses casos os mecanismos de defesa estão relacionados principalmente com as barreiras naturais do hospedeiro, a resposta imune inata e a produção de anticorpos. A importância das barreiras naturais no combate às infecções acterianas extracelulares é bem reconhecida.

A integridade da pele e das mucosas impede a aderência e a penetração de bactérias; o movimento mucociliar elimina bactérias do trato respiratório; o pH ácido do estômago destrói bactérias que penetram pelo trato digestivo alto; e na saliva e secreções prostáticas existem substâncias com atividade antimicrobiana. A quadro 1 detalha os principais mecanismos de defesa contra bactérias extracelulares. [pic] A participação da imunidade inata ocorre através das células fagocitárias, da ativação do sistema complemento pela ia alternativa e da produção de quimiocinas e citocinas.

Adicionalmente a proteína C reativa (PCR), proteína de fase aguda produzida principalmente por células hepáticas nas infecções bacterianas, exerce ação variada contr bacterianas, exerce ação variada contra as bactérias. Ao ligar- se aos fosfolipídios de membrana de algumas bactérias (por exempço, pneumococos) a PCR atua como opsonina, facilitando a fagocitose por neutrófilos. A PCR tem também a capacidade de ativar o sistema complemento e também estimula a síntese de TNF-a, a qual induz a síntese de NO e conseqüentemente a estruição de vários microorganismos.

O complemento exerce seu papel de defesa pela ativação do complexo de ataque à membrana (C5-C9) e facilitando a opsonização através do componente C3b, que se liga à bactéria e interage em uma segunda etapa com um receptor específico existente nas células fagociticas. As deficiências do sistema complemento têm sido associadas com infecções graves por Neisseria meningitidis e infecções disseminadas por Neisseria gonorheae. Todas as células da imunidade inata participam da defesa contra bactérias, embora seja enfatizado principalmente o papel de eutrófilos e monócitos/macrófagos pela capacidade fagocítica dessas células.

Os basófilos e mastócitos ativados por fatores do sistema complemento, a exemplo do C5a, C3a e C4a, liberam mediadores que, juntamente com as referidas proteínas do complemento, atraem leucócitos para o sítio de agressão e contribuem para a passagem dessas células dos vasos para os tecidos, local onde está ocorrendo a agressão ao hospedeiro. Os eosinófilos, além da atividade fagocitica, podem destruir microorganismos por meio da liberação de proteínas com atividade microbicida, tais como a proteína básica principal e a roteína catiônica eosinofilica.

Os neutrófilos e os macrófagos têm participação importante na defesa contra e catiônica eosinofilica. Os neutrófilos e os macrófagos têm participação importante na defesa contra esses agentes desde que as bactérias sejam susceptíveis a substâncias produzidas por essas células, a exemplo do NO e do peróxido de hidrogênio. Existem também no interior dessas células, enzimas como a mieloperoxidase e substâncias outras como a azurocidina, que possuem propriedade microbicida. Embora tanto os neutrófilos como os macrófagos sejam células fagociticas, essas células ossuem características bem diferentes.

Enquanto os neutrófilos têm vida curta tanto no sangue como nos tecidos, os macrófagos têm sobrevida prolongada. Os neutrófilos só são encontrados nos tecidos inflamados, enquanto os macrófagos concentram- se tanto em tecidos inflamados como em tecido sadio. Durante a reação inflamatória os neutrófilos produzem secreção purulenta, enquanto os macrófagos formam o granuloma. Os neutrófilos defendem principalmente contra as bactérias extracelulares, enquanto os macrófagos são fundamentais para a eliminação dos agentes intracelulares que albergam.

As células da resposta imune são também as principais fontes de citocinas e quimiocinas no in[cio das infecções, as quais exercem sua ação tanto na fase inata como na adaptativa. As qumiocinas, devido a seu papel de atrair células para o sítio da lesão, são muito importantes no processo de defesa do hospedeiro. Entre as várias citocinas que participam da defesa contra bactérias, tem sido dado destaque às citocnas pró-inflamatónas, como o TNF-a, 11_-1 e 11_-6.

Essas citocinas são produzidas nas fases iniciais da infecção e são responsáveis, por meio de sua ação no hipotálamo, pelo aparecimento da febre que inibe a ultiplicação bacteri ação no hipotálamo, pelo aparecimento da febre que inibe a multiplicação bacteriana. Elas aumentam a expressão das moléculas de adesão (seletina P e ICAM), facilitando a passagem de células de vaso para o sítio da infecção, e também estimulam os neutrófilos e macrófagos a produzirem NO e a destruírem bactérias.

Outras citocinas produzidas nas fases iniciais da infecção interferem na resposta imune adaptativa. A IL-12, produzida por macrófagos, tem papel importante na diferenciação de células Tho para Thl, enquanto a IL-4, produzida or basófilos, mastócitos e macrófagos, estimula a diferenciação de células Tho para Th2, que vão colaborar com o linfócito B na produção de anticorpos, mais especificamente, da IgE.

A imunidade adaptativa, principalmente mediante os anticorpos, desempenha importante papel na defesa contra as bactérias extracelulares. Os anticorpos podem exercer suas ações de três maneiras: 1) opsonizaçào, 2) ativando o sistema complemento, 3) promovendo a neutralização de bactérias ou de seus produtos. Como as bactérias extracelulares são susceptíveis à destruião quando fagocitadas, elas desenvolvem, como mecanismo de scape, substâncias que possuem atividade antifagocítica.

Anticorpos dirigidos contra essas substâncias não só impedem sua ação, mas facilitam a fagocitose, desde que neutrófilos e macrófagos possuam receptor para a porção FC da imunoglobulina (opsonizaçáo). Os anticorpos também são coadjuvantes na destruição de bactérias por complemento, ativando esse sistema pela via clássica. por meio do mecanismo de neutralização, os anticorpos, principalmente a IgA, podem ligar-se a bactérias e, com isso, impedir que as mesmas se fixem nas mucosas, como no trato intestinal e no trato 0 DF 22