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15/09/2010 Avaliação • Verificações de Aprendizagem: • IOVA: 29/09 Introdução à Toxicologia M. Sc. Tiago Branquinho Oliveira Farmacêutico Industrial Toxicologista MBA Gestão Empresarial Mestre em Ciências Farmacêuticas Bibliografia Recomen História da Toxicologi • A História da Toxico 1 orlo to view nut*ge humanidade e na busca de dados antigos encontramos no Papiro de Ebers (1. 500 a. C. citações que se podem relacionar com tóxicos de origem natural, e, ainda referências mais antigas se fazem em papiros egípcios que datam de 1. 700 a. c, adverte-se o uso de Cannabis indicus e de apaver Somniferum e anda se faz referência a intoxicações pelo elemento chumbo. • Na medicina indiana sobressai Veda (900 a. C. ); na grega Hipócrates (400 a. C. ) que já mencionaram vários venenos em seus escritos, e Theophrastus (370-286 a. C. ) estuda os venenos vegetais. ?? A história da humanidade contempla casos como os de Sócrates que é condenado à morte e é morto por chá de Cicuta e o de Cleópatra que se vale da história da Toxicologia por sua profissão de envenenadoras História da Toxicologia • Um médico alemão professor da Universidade de Basilea importante estudioso da Toxicologia e uem expressou a famosa sentença: “Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta distingue o veneno do remédio. Paracelsus nasce em 1493 e é considerado o “Pai da Toxicologia” • No século XVIII com a revolução científica e no século XIX com a revolução industrial aparece Mateo Emanuel orfila (1. 787-1. 853) médico espanhol, inicia profundos estudos sobre os métodos da identificação e dosificação dos principais tóxicos da época, fundador do Museu de Anatomia de paris, escreveu seu ‘Tratado dos venenos dos reinos Mineral, Vegetal e Animal ou Toxicologia Geral considerada sobre os fundamentos da Fisiologia, a Patologia e a Medicina Legal”. ?? Bernardo Rammazzini inicia o estudo da patologias ocupacionais, 10 Lehman e colaboradores formalizaram o programa experimental de avaliação de segurança de alimentos, drogas e cosméticos dos Estados Unidos em 1955. Este programa se manteve vigente até 1982 quando foi atualizado pela Food and Drug Administration (FDA). • Waldemar Almeida, médico brasileiro, pioneiro da Toxicologia no Brasil, falecido em 1996 fez grandes pesquisas no campo da investigação e criou a cátedra e Toxicologia e o Centro de Estudos Toxicológicos no Instituto Oswaldo Cruz do Rio de Janeiro. ?reas da Toxlcologia TOXICOLOGIA • A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das lesões tóxicas e da avaliação quantitativa do espectro das alterações biológicas produzidos pela exposição aos agentes químicos. • É a ciência que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias químicas. ??? A toxicologia se apóia, então, em 3 elementos básicos: O agente químico (AQ) capaz de produzir um efeito; – O sistema biológico (SB) com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito; – O efeito resultante que deverá ser adverso (ou tóxico) para o AGENTE TOXICO (AT) • É qualquer substância química que interagindo com o organismo é capaz de produzir um efeito tóxico, se’a este uma alteração funcional ou mo Analítico Legislação Pesquisa Classificação dos agentes tóxicos • os Agentes Tóxicos podem classificados de diversas maneiras dependendo dos critérios utilizados.

A eguir são apresentadas classificações quanto às características físicas e químicas, e quanto ao tipo de ação tóxica. 2 • Quanto às características físicas: • Quanto às características químicas: • Gases: são fluídos sem forma, que permanecem no estado gasoso em condições normais de peratura. etc. ); • Impurezas e contaminantes; • Fatores envolvidos na formulação (veículo, adjuvantes). • Fatores relaclonados com o organismo Espécie, linhagem, fatores genéticos; Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta; Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; Estado emoclonal, estado patológico. ??? Esta classificação se baseia na estrutura química das substâncias que mais se destacam quanto ao interesse toxicológicos Ex: Halogêneos; Produtos alcalinos; Hidrocarbonetos alifáticos; Hidrocarbonetos aromáticos; Metais; outros • Quanto ao tipo de ação tóxica (ou órgão onde atuam): • Nefrotóxico; Neurotóxico; Hepatotóxico; Outros TOXICIDADE Categoria de Toxicidade DL50 – Rata (Via oral) Extremamente tóxico Altamente tóxico Moderadamente tóxico Ligeiramente tóxico Praticamente não tóxico Relativamente atóxico < lmg/kg • Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do Agente Tóxico no rganismo.

Atingindo o alvo, o agente químico ou seu produto de biotransformação interage biológicamente causando alterações morfológicas e funcionais, produzindo danos. • Fase Clínica: corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação. • Fase Toxicocinética: consiste no movimento do Agente Tóxico dentro do organismo. ? formada pelos processos de absorção, distribuição, armazenamento e eliminação (biotransformação e xcreção). Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo, conduzindo à disponibilidade biológica. DISTINÇAO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NÃO ADVERSOS • O efeito adverso ou “anormal” com frequência é definido em relação à medição que está fora da amplitude “normal”. ?? A amplitude “normal”, por sua vez, se define com base nos valores médios que se tem observado num grupo de indivíduos presumivelmente sãos. • No entanto é praticamente impossível, numa população geral, definir valores “normais”, onde se inclui grupos que pode ser specialmente sensíveis aos fatores ambientais, em especial as pessoas muito jovens e muito idosas, as afetadas por alguma enfermidade e as expostas a outros agentes tóxicos e tensões.

DISTINÇÃO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NAO ADVERSOS • Por outro lado, se pode deduzir ue os efeitos adversos são alterações biológicas que: PAGF 10 e bioquímicos ou de comportamento) ou à uma diminuição da capacidade para compensar tensões adicionais; • São reversíveis durante a exposição ou logo cessada esta, quando tais alterações causam diminuições detectáveis da capacidade do rganismo para manter a homeostase; e • Realçam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras influências ambientais. ?? Por isso têm-se procurado formular critérios para determinar efeitos adversos baseados em considerações biológicas e não somente diferenças estatisticamente significativas em relação a uma população controle. EFEITOS TOXICOS • São os efeitos adversos causados por substâncias químicas. Assim, todo o efeito tóxico é indesejável e nocivo. Mas nem todos indesejáveis são tóxicos. • Classificação dos efeitos tóxicos • Efeito idiossincrático ?? As reações idiossincráticas correspondem às respostas quantitativamente anormais a certos agentes tóxicos, provocados por alterações genéticas.

O indiv[duo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes, devido a deficiência, de origem genética, como a alergia química é um efeito Indesejável e adverso ao organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico. 4 • Efeito imediato, crônico e retardado ?? Efeitos Imediatos ou agudos são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas.

Em geral são efeitos intensamente graves. • Efeitos crônicos são aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos. O efeito crônico pode advir de dois mecanismos: (a) Somatória ou Acúmulo do Agente Tóxico no Organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o AT vai sendo somado no organismo, até alcançar um nível tóxico.

EFEITOS TóXICOS EFEITOS TÓXICOS (b) Somatória de Efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto, vai sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível detectável; ou, então, quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. • Efeitos retardados são aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais existe a exposição. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência a 20-30 anos. ão geralmente irreversíveis, uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. ?? O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas vezes em que uma substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante a fase de exposição, toxicocinética ou toxicodinâmica. Como conseqüência destas interações podem resultar diferentes tipos de efeitos: • Efeitos locais e sistêmicos • Adição: É aquele produzido quando o efeito final de 2 ou mais agentes é quantitativamente é igual à soma dos efeitos produzidos individualmente.

Ex. : Chumbo e arsênio atuando a nível da biossíntese do heme (aumento da excreção urinária da coproporfirina). ?? O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre o Agente Tóxico e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância, de modo a atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. (ex. Benzeno, chumbo tetraetila, etc. ). • Sinergismo: Ocorre quando o efeito de 2 ou mais agentes químicos combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais. Ex. : A hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto agentes químicos interferem um om a ação do outro, diminuindo o efeito final. É, geralmente, um efeito desejável em toxicologia, já que o dano resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas substâncias separadamente.

Existem vários tipos de antagonismo: (a) Antagonismo químico: (também chamado neutralização) ocorre quando o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações. Ex. : Agentes quelantes como o EDTA. BAL e penicilamina, que sequestram metais (As, Hg, Pb, etc. ) Diminuindo suas ações tóxicas. b) Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes.

Ex. : Barbituricos que diminuem a pressão sanguinea, interagindo com a norepinefrina, que produz hipertensão. EFEITOS OXICOS (c)Antagonismo não-competitivo, metabólico ou farmacocinético é quando um fármaco altera a cinética do outro no organismo, modo que menos AT alcance o Sltio de ação ou permaneça menos tempo agindo. Ex. : Bicarbonato de sódio que aumenta a secreção urinária dos barbitúricos; fenobarbital que aumenta a biotransformação do tolueno, diminuindo s